بالعربي

علم الأدوية العصبي – Neuropharmacology

علم أدوية الأعصاب أو الفارماكالوجيا العصبية هو العلم الذي يدرس تأثير العقاقير على الوظائف الخلوية في الجهاز العصبي، وآليتها العصبية التي تؤثر بها على السلوك. يوجد فرعان رئيسيان للفارماكولوجيا العصبية: سلوكية وجزيئية. الفارماكولوجيا العصبية السلوكية تركز على دراسة تأثير العقاقير على سلوك الإنسان (علم العقاقير النفسية والعصبية)، بما في ذلك دراسة تأثير استقلالية العقار وإدمانه على السلوك البشري.[1] الفارماكولوجيا العصبية الجزيئية تتضمن دراسة العصبونات وتفاعلاتها العصبية الكيميائية، مع الهدف الإجمالي بتطوير أدوية لها تأثيرات نافعة على الوظائف العصبية. كلا القسمين مترابطان، حيث أن كليهما يتعلقان بتفاعلات النواقل العصبية والبيبتيدات العصبية والهرمونات العصبية والمعدلات العصبية والإنزيمات والمرسال الثاني والنواقل التشاركية والقنات الأيونية والبروتينات المستقبلة في الجهاز العصبي المركزي والطرفي. من خلال دراسة هذه التفاعلات يقوم الباحثون بتطوير أدوية لعلاج مختلف الاختلالات العصبية بما في ذلك الألم، والأمراض العصبية التنكسية مثل مرض الباركنسون والزهايمر، والاختلالات النفسية، والإدمان وأمراض أخرى عديدة.

تاريخ

لم يظهر هذا العلم في المجال العلمي إلى أن استطاع العلماء الوصول – في بداية القرن العشرين – إلى فهم أساسي للجهاز العصبي وكيفية تواصل العصبونات مع بعضها البعض. قبل هذا الاكتشاف، كان هنالك أدوية أظهرت بعض التأثيرات على الجهاز العصبي. في الثلاثينيات من القرن العشرين، بدأ علماء فرنسيون بالعمل على مركب الفينوثيازين على أمل صنع دواء قادر على محاربة الملاريا. بالرغم من أن العقار أظهر تأثيرا قليلا كعلاج لمرضى الملاريا ألا أنه أظهر  تأثيرا مخدرا بالإضافة إلى تأثيرات نافعة في مرضى الباركنسون. هذه الطريقة التي يقوم فيها الباحثون بإعطاء دواء وملاحظة رد الفعل من غير معرفة الرابط بين عمل العقار وردة فعل المريض كانت النهج الرئيسي المتّبع في هذا المجال إلى أن استطاع العلماء –في نهاية الأربعينيات وبداية الخمسينيات من القرن العشرين- تمييز نواقل عصبية معينة مثل النورايبينفرين (له علاقة بتضيّق الأوعية الدموية والارتفاع في معدل النبض وضفط الدم)، والدوبامين (المركب الكيميائي الذي يتعلق نقصانه بمرض الباركنسون)، والسيروتونين (تبيّن حديثا أنه يتعلق بالاكتئاب). في الخمسينيات أصبح للعلماء قدرة أفضل على قياس كميات مركبات كيميائية عصبية معينة في الجسم وبالتالي ربط هذه الكميات بالسلوك.[2] سمح اختراع الملقاط الفولتي voltage clamp في عام 1949 بدراسة القنوات الأيونية وجهد الفعل العصبي. هذان الحدثان التاريخيان الرئيسيان في الفارماكولوجيا العصبية مكّنا العلماء من دراسة كيفية نقل العصبونات للمعلومات في ما بينها بالإضافة إلى دراسة كيفية معالجة الخلية العصبية لهذه المعلومات بنفسها.

نظرة عامة

الفارماكولوجيا العصبية هو قسم واسع من العلم يشتمل على عدة جوانب من الجهاز العصبي بدءا من التلاعب بعصبون واحد وصولا إلى أجزاء كاملة من الدماغ، والعمود الفقري، والأعصاب الطرفية. لفهم أفضل لأساسيات تطوير العقاقير، على المرء أن يفهم بالبداية كيفية تواصل الخلايا العصبية في ما بينها. هذه المقالة ستركز على كلا الفارماكولوجي العصبية السلوكية والجزيئية، المستقبلات الرئيسية، والقنوات الأيونية، والنواقل العصبية المتلاعب بها من خلال عمل العقار وكيفية استفادة مرضى الأمراض العصبية من عمل العقار هذا.

التفاعلات الكيميائية العصبية

لفهم التقدم المحتمل في الطب الذي يوفره علم ادوية الأعصاب، من المهم فهم كيفية نقل السلوكيات البشرية  والأفكار المعالجة من عصبون إلى آخر وكيف تستطيع العلاجات تغيير الأسس الكيميائية لهذه العمليات.

تعرف الخلايا العصبية بأنها خلايا محفَزة لأن لديها على سطح غشائها بروتينات  تعرف بالقنوات الأيونية والتي تسمح للمركبات الصغيرة المشحونة بالمرور من وإلى الخلية. تركيبة هذه العصبونات تسمح باستقبال المعلومات الكيميائية من خلال زوائدها الشجرية انتشارا إلى جسم الخلية ثم نزولا إلى محورها ووصولا في النهاية إلى عصبونات أخرى عبر نهاياتها العصبية.

تعريف بمختلف أجزاء العصبون

تسمح هذه القنوات الأيونية الفولتية بإزالة الاستقطاب بسرعة على طول الخلية. عندما يصل زوال الاستقطاب هذا إلى العتبة سيسبب نشوء جهد الفعل. عند وصول جهد الفعل إلى نهاية المحور دخولا لأيونات الكالسيوم إلى الخلية. تسبب أيونات الكالسيوم ارتباط الحويصلات (حجرات صغيرة مملوئة بالنواقل العصبية) بغشاء الخلية وإطلاق محتوياتها إلى منطقة التشابك العصبي. تعرف هذه الخلية بالخلية قبل مشبكية وتعرف الخلية التي تتفاعل مع النواقل العصبية التي تم إطلاقها بالخلية بعد مشبكية. بمجرد خروج النواقل العصبية إلى منطقة المشبك تستطيع الارتباط بمستقبلات على الخلية بعد مشبكية أو تقوم الخلية قبل مشبكية بإعادة أخذها لاستخدامها في وقت لاحق أو قد تتحطم بفعل إنزيمات موجودة في المشبك كل منها يختص بتحليل نواقل عصبية معينة. هذه المسارات الثلاثة هي جوانب رئيسية لعمل العقاقير وتأثيرها على التواصل بين العصبونات.[2]

هنالك نوعان من المستقبلات على الخلية بعد المشبكية التي تتفاعل معها النواقل العصبية. النوع الأول من المستقبلات هو القنوات الأيونية المعتمدة على ارتباط اللجينLigand gated ion channels . هذه القنوات هي الأسرع في التحويل من إشارات كيميائية إلى إشارات إالكترونية. بمجرد ارتباط الناقل العصبي بالمستقبل سيسبب تغيرا في شكل الخلية مما يسمح للأيونات بالدخول مباشرة إلى الخلية. النوع الثاني هو المستقبلات المرتبطة ببروتين جG protein coupled receptors . هذه المستقبلات أبطأ من النوع الأول بسبب وجود زيادة في التفعلات الكيميائية الحيوية التي يجب أن تحصل داخل الخلية. بمجرد ارتباط النقل العصبي بهذه المستقبلات سيسبب سلسلة من التفاعلات الداخلية التي تؤدي إلى مختلف أنواع التغيرات الخلوية من خصائص كيمياء حيوية، ووظيفية، وتغيرات في التعبير الجيني. التفاعلات بين النواقل العصبية ومستقبلاتها في مجال الفارماكولوجيا العصبية مهمة جدا لأن العديد من العقاقير المطورة اليوم لها دور في تعطيل عمليات الارتباط هذه.[3]

علم أدوية الأعصاب الجزيئي

الفارماكولوجيا الجزيئية تتضمن دراسة العصبونات وتفاعلاتها الكيميائية العصبية والمستقبلات على العصبونات بهدف تطوير أدوية جديدة تعالج الاختلالات العصبية مثل الألم، والأمراض العصبية التنكسية، والاختلالات النفسية (المعروفة أيضا في هذه الحالة بعلم العقاقير العصبية النفسية). يوجد بعض المصطلحات التي يجب تعريفها قبل ربط الإرسال العصبي بعمل المستقبلات:

الناهض agonist: مركب يرتبط بمستقبل بروتيني وينشط هذا المشتقبل.
المناهض التنافسيcompetitive antagonist : مركب يرتبط بالموقع نفسه الذير يرتبط به الناهض على المستقبل البروتيني، منعنا لتنشيط هذا المستقبل.
المناهض غير التنافسيnon-competitive antagonist : مركب يرتبط على المستقبل البروتيني بموقع مختلف عن موقع ارتباط الناهض، ولكنه يسبب تغيرا في شكل البروتيني مما يمنع تنشيطه.

التفاعلات التالية بين النواقل العصبية ومستقبلاتها يمكن لها أن تتأثر بمركبات صناعية تعمل كأحد المركبات الثلاثة المذكورة أعلاه. يمكن التلاعب أيضا بقنوات الصوديوم-بوتاسيوم عبر العصبون لفعل تأثيرات مثبطة لجهد الفعل.

جابا GABA

الناقل العصبي جابا يتوسط التثبيط المشبكي السريع في الجهاز العصبي المركزي. سيرتبط جابا عند إفرازه من الخلية قبل المشبكية بمستقبل (غالبا مستقبل غابا GABAA) يسبب فرط الاستقطاب hyperpolarization (تبقى الخلية نحن عتبة جهد الفعل) في الخلية بعد المشبكية. هذا سيعاكس تأثير أي استعمال تنشيطي من قبل التفاعلات بين النواقل العصبية الأخرى ومستقبلاتها.

مستقبل جابا  GABAA لديه عدة مواقع ارتباط تسمح بالتغيرات الشكلية وهي الهدف الرئيسي عند تطوير العقاقير. يسمح بينزوديازيبين benzodiazepine (موقع الارتباط الأكثر شيوعا) لكلا الناهض والمناهض بالتأثير على المستقبل. يعمل دايازيبام diazepam (دواء شائع) كمعزز تفارغي allosteric enhancer على موقع الارتباط هذا. [4] مستقبل آخر لجابا GABAB يمكن أن يُعَزَز بمركب يسمى باكلوفين baclofen. هذا المركب يعمل كناهض وبالتالي ينشط المستقبل وهذه يساعد على السيطرة وتقليل الحركة التشنجية.

الدوبامين Dopamine

الناقل العصبي دوبامين يتوسط الإرسال المشبكي من خلال الارتباط بخمسة مستقبلات مرتبطة ببروتين ج. هذه المستقبلات الخمسة مقسومة إلى صنفين اعتمادا على نوع الاستجابة منشطة أو مثبطة على الخلية بعد المشبكية. يوجد العديد من العقاقير المشروعة وغير المشروعة التي تؤثر على الدوبامين وتفاعلاته في الدماغ. في مرض الباركنسون (مرض يقلل من كمية الدوبامين في الدماغ) يتم إعطاء المركب السابق للدوبامين يدعى ليفودوبا levodopa للمريض لأن الدوبامين لا يستطيع اختراق الحاجز الدماغي الدموي بينما يستطيع ليفودوبا فعل ذلك. يتم أيضا إعطاء نواهض الدوبامين لمرضى الباركنسون الذي يعانون من متلازمة تململ الساقين restless leg syndrome. بعض الأمثلة لهذه النواهض تتضمن روبينيرول ropinirol وبراميبيكسول pramipexole.[5]

الاختلالات النفسية مثل اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) يمكن علاجها بأدوية مثل ميثيلفنيدات methylphenidate (يعرف أيضا بريتالين Ritalin) الذي يمنع إعادة أخذ الدوبامين من قبل الخلية قبل المشبكية وبالتالي يزيد من كمية الدوبامين المتروك في المشبك. هذا يزيد من ارتباط الدوبامين بالمستقبلات على الخلية بعد المشبكية. هذه الآلية مستخدمة أيضا من قبل أدوية منشطة أخرى غير مشروعة مثل الكوكائين cocaine.

سيروتونين serotonin

 الناقل العصبي سيروتونين لديه القدرة على توسط الإرسال العصبي من خلال كلا نوعي المستقبلات. اعتمادا على أي جزء من الدماغ سيعمل السيروتونين وأيضا على إذا ما كان التأثير زيادة أو نقصان الاستجابات في الخلية بعد المشبكية. العقاقير الأكثر شيوعا واستخداما في السيطرة على السيروتونين في حالة الاكتئاب هي مثبطات إعادة أخذ السيروتونين  selective serotonin reuptake inhibitors SSRI’s. هذه العقاقير تثبط نقل السيوتونين إلى الخلية قبل المشبكية مما يترك كمية أكبر من السيروتونين المستخدم في المشبك.

قبل اكتشاف SSRI كان هنالك أيضا العديد من العقاقير التي تمنع عمل الإنزيم الذي يحطم السيروتونين. مثبطات إنزيم MAO monoamine oxidase inhibitors زادت من كمية السيروتونين في الخلية قبل المشبكية لكنها سببت تأثيرات جانبية عديدة مثل الشقيقة وارتفاع ضغط الدم. تم ربط هذا الأمر بتفاعل العقار مع مركب يسمى التايرامين tyramine الموجود في عدة أنواع من الأغذية.[6]\

القنوات الأيونية

تسمح القنوات الأيونية الموجودة على سطح غشاء العصبون بدخول أيونات الصوديوم وخروج أيونات البوتاسيوم خلال جهد الفعل. تثبيط هذه القنوات بشكل مخصص سيقلل من فرصة حدوث جهد الفعل. العقار ريلوزول riluzole هو دواء حامي عصبي يقوم بإغلاق قنوات الصوديوم. بما أن هذه القنوات لا يمكن تنشيطها لا يحصل جهد فعل ولا يقوم العصبون بتأدية أي تحويل للإشارت الكيميئية إلى إشارات إالكترونية وبالتالي لا يتم نقل الإرسال. يمكن استخدام هذا العقار كمهدأ أو منوم.[7]

علم ادوية الأعصاب السلوكية

مسلك الدوبامين والسيروتونين

أحد أفرع علم أدوية الأعصاب السلوكي يركز على دراسة استقلالية العقار وكيف يؤثر إدمان العقار على العقل البشري. معظم الأبحاث أظهرت أن الجزء الرئيسي من الدماغ الذي يعزز الإدمان من خلال مكافأة كيميائية عصبية هو النواة المتكئة nucleus accumbens. الصورة على اليمين تبين كيفية توزيع الدوبامين في هذه المنطقة. الاستخدام المزمن المفرط للكحول قد يسبب الاعتماد والإدمان. كيف يحصل هذا الإدمان موصوف في الأسفل.

الإيثانول

الخصائص الكحولية المعززة والمجزية (الإدمانية) تحدث من خلال تأثيره على عصبونات دوبامين في المسار الميسوليمبي المكافئ mesolimbic rewarding pathway، الذي يصل المنطقة البطانية السقيفية ventral segmental area بالنواة المتكئة nucleus accumbens.[8][9] أحد التأثيرات الأساسية للكحول هو التثبيط الفراغي allosteric inhibition لمستقبلات NMDA وتسهيل عمل مستقبلات GABAA (كمثال تسهيل حركة الكلورايد المعتمدة على مستقبلGABAA  من خلال تحكم فراغي allosteric regulation بالمستقبل).[10] يثبط الإيثانول بتراكيز مرتفعة معظم القنوات الأيونية سواء المعتمدة على اللجين ligand gated أو المعتمدة على الفولتية voltage gated في العصبونات.[10] يثبط الكحول مضخة الصوديوم بوتاسيوم في المخيخ cerebellum وهذا غالبا تفسير تعطيله لحسابات المخيخ وتنظيم الجسم.[11][12]

 بالاستهلاك الشديد للكحول يتم إفراز الدوبامين في مشبك المسار الميزولمبي mesolimbic pathway وبالتالي زيادة تنشيط مستقبلات D1 الموجودة في الخلية قبل التشابكية.[8][9] تنشيط هذه المستقبلات يولّد أحداث إرسالية داخلية في الخلية قبل المشبكية من خلال إنزيم protein kinase A الذي يفسفر البروتين الرابط لاستجابة cAMP cAMP response element binding protein CREB محفزا لتغييرات في التعبير الجيني مرتبطة بعمل CREB.[8][9]

الاستهلاك المزمن للكحول يحفز استهلاك الإيثانول فسفرة CREB من خلال مسار المستقبل D1، ولكنه أيضا يغير عمل المستقبل NMDA من خلال آليات فسفرة; [8][9] ويحصل أيضا تنظيم سفلي تأقلمي لمسار المستقبل D1 ولوظيفة CREB.[8][9] الاستهلاك المزمن مرتبط أيضا بتأثير على فسفرة ووظيفة CREB من خلال سلسة إرسالات لمستقبل NMDA في الخلية بعد المشبكية من خلال مسار MAPK/ERK ومسار CAMK.[9] هذه التعديلات على وظيفة CREB في المسار الميسولمبي تحفز تعبيرات (مثل زيادة التعبيرات الجينية) ل ΔFosB في NAcc [9] حيث أن ΔFosB هو بروتين التحكم الرئيس الذي عند زيادة تعبيره في NAcc يعتبر مهما وكافيا للتطور والمحافظة على حالة الإدمان (الإفراط في التعبير الجيني له في النواة المتكئة ينتج وثم ينظم مباشرة استهلاكا قهريا للكحول).[9][13][14][15]

بحث

مرض باركنسون

مرض باركنسون هو مرض عصبي تنكسي يوصف بخسارة العصبونات الذي يتحكم بها الدوبامين الموجودة في المادة السوداء substantia niagra. العقار الأكثر استخداما اليوم لعلاج هذا المرض هو ليفودوبا levodopa. هذا المركب السابق للدوبامين يستطيع اختراق الحاجز الدماغي الدموي بينما لا يستطيع الدوبامين ذلك. تم القيام بأبحاث مكثفة لتحديد ما إذا كان ليفودوبا علاجا أفضل لمرض باركنسون من باقي ناهضات الدوبامين. البعض يعتقد أن استخدام ليفودوبا لفترة طويلة سيؤثر على حماية الأعصاب وسيؤدي في النهاية إلى موت الخلية. بالرغم من أنه لم يتم إيجاد دليل سواء بالتجارب المخبرية او على كائنات حية لا يزال يعتقد البعض أن الاستخدام لناهضات الدوبامين لفترة طويلة أفضل للمريض.[16]

مرض الزهايمر

بالرغم من وجود العديد من الفرضيات المطروحة التي تقترح مسبب مرض الزهايمر إلا أن العلم بهذا المرض لا يزال بعيدا عن التفسير مما يصعب تطوير علاجات لهذا المرض. في دماغ مرضى الزهايمر من المعروف أن مستقبلات الاسيتل كولاين ومستقبلات nmda تعاني من تتظيم سفلي down regulation. تم الموافقة من قبل مؤسسة الغذاء والدواء الأمريكية على أربعة مثبطات للإنزيم المحلل للأسيتل كولاين كعلاج في الولايات المتحدة الأمريكية. لكن هذه الأدوية ليست مثالية باعتبار أن لها آثارا جانبية وفاعلية محدودة. يتم تطوير نيفيراسيتام  nefiracetam أحد الأدوية المبشرة كعلاج للزهايمر ومرضى الخرف حيث أن لديه تأثيرا مميزا من خلال عمله على كلا مستقبلات الأسيتل كولاين ومستقبلات NMDA.[17]

المستقبل

مع الزيادة في التكنولوجيا وفهمنا للجهاز العصبي، تطوير الأدوية سيستمر في الصعود مع الزيادة في حساسية واختصاصية الأدوية. علاقة التركيب بالوظيفة هو مجال بحث رئيسي في الفارماكولوجيا العصبية والذي يحاول أن يعدل على لتأثير أو فاعلية (نشاط) المركبات الكيميائية النشطة حيويا من خلالالتعديل على تركيبها الكيميائي.[7]

المراجع

^ Everitt, B. J.; Robbins, T. W. (2005). “Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion”. Nature Neuroscience. 8 (11): 1481–1489. doi:10.1038/nn1579. PMID 16251991.

^ a b Wrobel, S. (2007). “Science, serotonin, and sadness: the biology of antidepressants: A series for the public”. The FASEB Journal. 21 (13): 3404–17. doi:10.1096/fj.07-1102ufm. PMID 17967927.

^ Lovinger, D. M. (2008). “Communication Networks in the Brain Neurons, Receptors, Neurotransmitters, and Alcohol. [Review].”. Alcohol Research & Health. 31 (3): 196–214.

^ Sigel, E (2002). “Mapping of the benzodiazepine recognition site on GABA(A) receptors”. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2 (8): 833–9. doi:10.2174/1568026023393444. PMID 12171574.

^ Winkelman, JW; Allen, RP; Tenzer, P; Hening, W (2007). “Restless legs syndrome: nonpharmacologic and pharmacologic treatments”. Geriatrics. 62 (10): 13–6. PMID 17922563.

^ López-Muñoz, F.; Alamo, C. (2009). “Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today”. Current pharmaceutical design. 15 (14): 1563–1586. doi:10.2174/138161209788168001. PMID 19442174.

^ a b Narahashi, T (2000). “Neuroreceptors and ion channels as the basis for drug action: past, present, and future”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 294 (1): 1–26. PMID 10871290.

^ a b c d e “Alcoholism – Homo sapiens (human) Database entry”. KEGG Pathway. 29 October 2014. Retrieved 9 February 2015. As one of the primary mediators of the rewarding effects of alcohol, dopaminergic ventral tegmental area (VTA) projections to the nucleus accumbens (NAc) have been identified. Acute exposure to alcohol stimulates dopamine release into the NAc, which activates D1 receptors, stimulating PKA signaling and subsequent CREB-mediated gene expression, whereas chronic alcohol exposure leads to an adaptive downregulation of this pathway, in particular of CREB function. The decreased CREB function in the NAc may promote the intake of drugs of abuse to achieve an increase in reward and thus may be involved in the regulation of positive affective states of addiction. PKA signaling also affects NMDA receptor activity and may play an important role in neuroadaptation in response to chronic alcohol exposure.

^ a b c d e f g h Kanehisa Laboratories (29 October 2014). “Alcoholism – Homo sapiens (human)”. KEGG Pathway. Retrieved 31 October 2014.

^ a b Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). “Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders”. In Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. p. 372. ISBN 9780071481274. Despite the high concentrations required for its psychoactive effects, ethanol exerts specific actions on the brain. The initial effects of ethanol result primarily from facilitation of GABAA receptors and inhibition of NMDA glutamate receptors. At higher doses, ethanol also inhibits the functioning of most ligand- and voltage-gated ion channels. It is not known whether ethanol selectively affects these channels via direct low affinity binding or via nonspecific disruption of plasma membranes which then selectively influences these highly complex, multimeric, transmembrane proteins. Ethanol allosterically regulates the GABAA receptor to enhance GABA-activated Cl− flux. The anxiolytic and sedative effects of ethanol, as well as those of barbiturates and benzodiazepines, result from enhancement of GABAergic function. Facilitation of GABAA receptor function is also believed to contribute to the reinforcing effects of these drugs. Not all GABAA receptors are ethanol sensitive. … Ethanol also acts as an NMDA antagonist by allosterically inhibiting the passage of glutamate-activated Na+ and Ca2+ currents through the NMDA receptor. … The reinforcing effects of ethanol are partly explained by its ability to activate mesolimbic dopamine circuitry, although it is not known whether this effect is mediated at the level of the VTA or NAc. It also is not known whether this activation of dopamine systems is caused primarily by facilitation of GABAA receptors or inhibition of NMDA receptors, or both. Ethanol reinforcement also is mediated in part by ethanol-induced release of endogenous opioid peptides within the mesolimbic dopamine system, although whether the VTA or NAc is the predominant site of such action is not yet known. Accordingly, the opioid receptor antagonist naltrexone reduces ethanol self-administration in animals and is used with modest effect to treat alcoholism in humans.

^ Forrest MD (April 2015). “Simulation of alcohol action upon a detailed Purkinje neuron model and a simpler surrogate model that runs >400 times faster”. BMC Neuroscience. 16 (27). doi:10.1186/s12868-015-0162-6.

^ Forrest, Michael (April 2015). “the_neuroscience_reason_we_fall_over_when_drunk”. Science 2.0. Retrieved June 2015. Check date values in: |access-date= (he

ترجمة : نور قوجق

اترك تعليق

آخر المقالات