بالعربي

تاموكسيفن (Tamoxifen)

تاموكسيفين هومثبط لمستقبل هرمون الاستروجين في نسيج الثدي عن طريق عمليات الايض الفعاله ومنها 4_هيدروكسي تاموكسيفين . في انسجه أخرى مثل بطانة الرحم يتصرف كمحفز وبذلك يتم تصنيفه انه مخصص لتعديل مستقبل هرمون الاستروجين . تاموكسيفين هوالعلاج المعتاد عليه كمضاد لهرمون الاستروجين في الغدد وايضا لمستقبلات الاستروجين الموجبة في سرطان الثدي للنساء في فتره ماقبل انقطاع الطمث ،وهو أيضا يستخدم كمقياس للنساء في مرحله ما بعد انقطاع الطمث وتستخدم ايضا مثبطات الهرمون في هذا المجال .[2]

بعض الخلايا السرطانيه تحتاج الى هرمون الاستروجين لتنمو . فهرمون الاستروجين يرتبط بها ويفعل مستقبلاته في تلك الخلايا . تاموكسيفين يتكسر الى مكوناته التي ايضا تستطيع الارتباط بمستقبل الاستروجين ولكنها لا تفعله . بسبب هذا التنافس المضاد على المستقبل تاموكسيفين يعمل كمفتاح يغلق ذلك المستقبل ويمنع اي مفتاح اخر من الارتباط به، كما يمنع الاستروجين من الارتباط بمستقبلها وبذلك .يمنع نمو الخلايا السرطانيه .

تم اكتشاف التاموكسيفين عن طريق شركة استرازينيكا [3] و يباع باسمه التجاري (نولفاديكس ,استوبال,فالوديكس و جينوكس) ولكن مع ذلك فان الدواء مشهور باسمه العلمي تاموكسيفين حتى من قبل برائه اختراعه

ان تاموكسيفين موجود على لائحة منظمة الصحة العالمية للدواء و هو من اهم الادوية المحتاجة لاساسيات الصحة [4]

 

بنية التاموكسيفين
نموذج الكرة والعصا لجزيء التاموكسيفين، كما هو موجود في الحالة الصلبة.

الاستخدام الطبي

سرطان الثدي

تاموكسيفين يستخدم حاليا في علاج المراحل المبكرة و المتقدمة من (مستقبلات الاستروجين الموجبة) سرطان الثدي للنساء فيما قبل و بعد انقطاع الطمث[5]  و هو ايضا من اكثر العلاجات الشائعة لمعالجة سرطان الثدي عند الرجال [6],و موافق عيه من منظمة الغذاء و الدواء للوقاية من سرطان الثدي عند النساء ذوات العرضة الكبيرة لحدوث المرض[7] تمت الموافقة عليه ايضا في التقليل من  سرطان الثدي المعاكس . ينصح باستخدام التاموكسيفين لعشر سنوات.[8]

في عام2006 توصلت الدراسات السريرية في لارجستار ان لاروكسيفين يعادل تاموكسيفين في فعاليته لتتقليل من حدوث سرطان الثدي و لكن بعد متوسط اربع سنوات من الدراسة وجد ان36% من حالات سرطان الرحم و 29%من حالات ثخثر دم للنساء اللواتي ياخذن لاروكسيفين عوضا عن تاموكسيفين غير ان الاختلاف ليس ذو دلالة احصائية . [9][10][11]

متلازمة ماكيون البرت

في متلازمة ماكيون البرت تم استخدام تاموكسيفين لمعالجة البلوغ المبكر و تبعاته و تم ملاحظة ان تاموكسيفين يقلل من سرعة نضوج العظام و الذي هو نتيجة زيادة الاستروجن و تغير طول البالغ[69][70][71] و تم ملاحظة نقس الفاعالية على الاولاد قصار القامة عند البلوغ .[72]

ولكن في الدراسات التي تمت خارج الجسم الحي في عام 2007و بعد ذلك التي تمت في داخل الجسم الحي في عام 2008 بينت ان تاموكسيفين يزيد من موت الخلايا الغضروقية التي تنمو , و ايضا يقلل من سائل عامل النمو الشبيه بالانسولين و يؤدي الى تخلف مستمر في نمو العظام الطوليه و القشرية في ذكر الفئران مما ادى الى قلق الباحثين في اعطاء تاموكسيفين للاشخاص في طور النمو .[73][74]

العقم :

تاموكسيفين يستخدم في علاج العقم في النساء اللواتي يعانين من مشاكل في الاباضة . تعطى جرعه 10- 40 مجم كل يوم من اليوم 3-7 من كل دوره للمراه .[12] بالاضافه الي حاله نادره يستخدم فيها التاموكسيفين للعلاج الا و هي تليف خلف الصفاق .[13]

التثدي :

تاموكسيفين يستخدم في منع التثدي بسبب هرمون الاستروجين , الناتج عن الزياده في هرمون الاستروجين . يستخدم بجرعات صغيره في حالات الوقايه , او يستخدم بجرعاته المحدده في حالات وجع الحلمات او حساسيتها . هناك ادويه اخرى يتم استخدامها في الحالات المشابهه مثل ( كلوميفين ستريت ) و ايضا مضادات الهرمونات المستخدمون في تجنب الاعراض الجانبيه  للهرمونات . تاموكسيفين يستخدم ايضا في بعض الاحيان لعلاج او تجنب التثدي لمرتكبي الجرائم الجنسية اللذين يمرون بالاخصاء الكيميائي المؤقت . [14]

اضطراب ثنائي القطب :

تبين ان تاموكسيفين فعال في علاج الهوس لمرضى اضطراب ثنائي القطب عن طريق منع بروتين كينيز سي و هو الانزيم المسؤول عن تنظيم عمل الخلايا العصبيه  في الدماغ , يصدق الباحثون ان زياده عمل هذا البروتين هو سبب الهوس في هؤلاء المرضى .[67][68]

الاوعية الدمويه و السرطان :

تاموكسيفين هو واحد من ثلاثة ادويه مضاده لزياده و نمو الاوعية الدمويه التي تم تطويرها من الدكتور ( جوده فولكمان ) و هو باحث في مستشفى الاطفال في جامعة هارفرد الطبيه في ولاية بوسطن .  اكتشف الدكتور فولكمان في عام 1970 ان زياده الاوعية الدموية و نمو اوعية دموية جديده يعمل بشكل كبير في تطور السرطان , و منذ اكتشافه هذاوجدت حقول ابحاث جديده عن السرطان . التجارب السريرية على مثبطات نمو الاوعية تتم منذ عام 1992 باستخدام عدد ضخم من ادوية اخرى غير تاموكسيفين . الباحثين من هارفرد طورو بروتوكولا معينا لمكتشف ذهبي اسمه (نافي) و هو ناجي من مرض السرطان بعد اخذه عده ادويه منها (سيليكوسيب , دوكسي سيكلين و تاموكسيفين ) هذا العلاج تمت معرفته بعد ذلك ب بروتوكول نافي[55] و غير ذلك تم ملاجظه علاج التاموكسيفين وحده ك مثبط لنمو الاوعية الدموية في مجسمات حيوانات مصابة بالسرطان و الذي هو على الاقل مثبط لمستقبلات الاستروجين .[56]

السيطرة على التعبير الجيني :

تاموكسيفين يستخدم كاداة ابحاث في تفعيل التعبير الجيني لانسجة معينه في بناء التعبير الجيني في الحيوانات المعدلة جينيا و منها نسخه طريقة  (كريلوكس المركبة ). [65]

التهاب الغدة الدرقية المزمن :

تم اقتراح تاموكسيفين كجزء من علاج التهاب الغدة الدرقية المزمن .[66]

ألية العمل :

بنية البلورات لمركب 4-هيدروكسي تاموكسيفين (الكربون =الابيض , الاوكسجين =الاحمر , النيتروجين = الازرق ) مركب و مرتبط مع الدوبامين في مستقبل الاستروجين الفا .[15]

تاموكسيفين هو دواء مساعد لدية قابلية قليلة للبروتين المستهدف و هو مستقبل الاستروجين . و عمليات الايض الخاصة به تتم عن طريق الكبد عن طريق (سيتوكروم  p450)و شبيهاته ( cyp2d6 ,cyp3a4) و يحولها الى متفاعلات ايضية نشطة مثل ( 4-هيدروكسي تاموكسيفين) (افي موكسيفين ) و ( ن-ديسميثيل-4هيدروكسي تاموكسيفين ) ( اندوكسيفين )[16] و التي هي تعتبر ذات قابليه من30-100 مره اكثر لمستقبل هرمون الاستروجين من التاموكسيفين نفسه . نواتج الايض النشطة تلك تتنافس مع هرمون الاستروجين للارتباط مع مستقبله , في نسيج الثدي (4- هيدروكسي تاموكسيفين ) يعمل كمثبط لمستقبل هرمون الاستروجين و بذلك عملية نسخ الجينات للاستروجين تتوقف .[17]

4- هيدروكسي تاموكسيفين يرتبط مع مستقبل الاستروجين (ER) ومركب  ال ERو التاموكسيفين يجند معه بروتينات اخرى معروفه ب البروتينات  المثبطة لعملية النسخ وهي  التي ترتبط بال DNAلتعدل على التعبير الجيني و من هذه البروتينات ( NCOR , SMRT) .[18]

يمكن تنظيم عمل التاموكسيفين عن طريق اعداد مختلفه من التغيرات منها عوامل النمو ,[19] يحتاج التاموكسيفين الى منع عوامل النمو منها (ErbB2 , HER2)[20] لان تمت ملاجظه ارتفاع نسبة ErbB2  في السرطان المقاوم للتاموكسيفين ,[21] و يبدو ان التاموكسيفين يحتاج الى بروتين PAX2  لعمله الكامل كمضاد للسرطان .[20][22] في حال وجود نسب مرتفعة من تعبير PAX2  سيكون المستقبل المكون من  التاموكسيفين \ استروجين  قادر على تثبيط تعبير بروتين ERBB2  في المقابل عندما يكون نسبة التعبير ل AIB-1  اعلى من PAX2 عندها سيقوم المستقبل المركب من التاموكسيفين و الاستروجين بزياده نسبة التعبير ل ERBB2  و ذلك الذي سينتج عنه تحفيز لنمو سرطان الثدي .[20][23]

4-هيدروكسي تاموكسيفين ترتبط ب مستقبل الاستروجين بتنافس مع هرمون الاستروجين المحفز للمستقبل في الخلايا السرطانيه و انسجة اخرى مستهدفه , منتجة بذلك مركب نووي يقلل من تصنيع ال DNA  و يمنع عمل الاستروجين , انه مركب غير استرودي مع خصائص قوية مثبطة للاستروجين الذي يتنافس معه في الارتباط في نسيج و خلايا الثدي و انسجة اخرى . تاموكسيفين يجعل الخلايا تبقى في مرحلة G0 و G1  من دورة الخلية لانها تمنع الخلايا ما قبل السرطانية من الانقسام و لكنه لا يسبب موت الخلية , تاموكسيفين هو مثبط للخلايا عوضا عنه قاتل لها .

ان المؤلفات العلمية معقدة في عمل التاموكسيفين , و يجب توخي الحذر على تحديد ما اذا كان التاموكسيفين او 4–هيدروكسي تاموكسيفين هو المستخدم خصوصا في الفحوصات التي تتم في المختبر .

الاعراض الجانبية :

تم تقديم تقرير من خدمة الصحة و الانسان في سبتمبر 2009 من وكالة الرعاية الصحية للابحاث و الجوده اقترحت ان تاموكسيفين , رالوكسيفين و تيبولون يستخدم في علاج سرطان الثدي و يقلل بشكل فارق اجتياح سرطان الثدي في منتصف العمر و العمر المتقدم للنساء و لكنه ايضا يزيد من احتمالية الاعراض الجانبية ,[24] في بعض حالات الوذمة اللمفية في الاطراف السفلية تم ارتباطها مع استخدام التاموكسيفين , عوضا عن  تجلطات الدم و التي ممكن ان تكون قد حدثت بسبب استخدام هذا الدواء ,  يجب التخلص من جلطات الدم قبل البدء بعلاج بالذمة اللمفية  .

العظام :

من الاثار الجانبية المفيدة للتاموكسيفين هو انه يمنع خسارة العظام عن طريق عملة ك محفز لمستقبل الاستروجين لانه يشابه الاستروجين في عمله في هذا النوع من الخلايا و بذلك يمنع ناقضة العظام و بها يمنع هشاشة العظام .[25][26] عندما اطلق التاموكسيفين كدواء اعتقد انه سيعمل كمثبط لمستقبل الاستروجين في كل الانسجة و منهم العظام و بذلك كان مقلق استخدامه للتفكير انه سيؤدي الى هشاشة العظام و بذلك كان من المفاجئ انه قدم الفعل العكسي في الاختبارات السريرية , و ذلك ادى الى ان التاموكسيفين يعمل بطريقة انتقائية لتعديل مستقبل الاستروجين في الانسجة المختاره[27] و في المقابل فهو ايضا يسبب لخسارة العظام في النساء ماقبل مرحلة انقطاع الطمث اللواتي يكملن الاحاضة بعد العلاج الكيميائي .[28]

سرطان بطانة الرحم :

تاموكسيفين هو معدل انتقائي لمستقبل هرمون الاستروجين ,[29] رغم انه يعمل كمثبط في نسيج الثدي الا انه يعمل كمحفز جزئي في بطانة الرحم و تم ربطة بسرطان الرحم في بعض النساء و بذلك التغير في بطانة الرحم و منها السرطان يعتبر من الاعراض الجانبية للدواء ,[30] مع الوقت خطر سرطان الرحم يمكن ان يتضاعف اربع مرات و لذلك السبب يجب استخدام التاموكسيفين لخمس سنوات فقط .[31]

جمعية السرطان الامريكية وضعت تاموكسيفين على لائحة المسرطنات بقولها انه يزيد من خطر الاصابة ببعض سرطانات الرحم و يقلل من تكرار سرطان الثدي .[32] جمعية السرطان الامريكية تقول ايضا انه لا يجب تجنب استخدامه في حالات زياده خطر الاصابة بسرطان الثدي اذا لم يتم استخدامه عوضا عن خطر الاصابة بسرطان الرحم منه .

القلب و الاوعية الدموية :

علاج التاموكسيفين للسيدات ما بعد مرحلة انقطاع الطمث مرتبط ب ارتفاع مستوى الدهون في و مع ذلك فان التجارب السريرية للمدى الطويل لم تظهر اي تاثير لحماية القلب .[33] في بعض النساء قد يتسبب التاموكسيفين بزيادة سريعه في تركيز الدهون الثلاثية في الدم , و اضافة الى ذلك قد يكون هناك خطر زياده انسداد الشرايين و خصوصا خلال او بعد اجراء عملية جراحية او في اوقات قلة الحركة ,[34] تاموكسيفين ايضا سبب من اسباب ارتفاع الدهون في الكبد و المعروف بالتهاب الكبد و تشحم الكبد .[35]

الدماغ و الخلايا العصبية :

اظهر المرضى المعالجون بالتاموكسيفين اعراض قلة الادراك و الوعي[36] و هو من اكبر الاعراض الجانبيه للتاموكسيفين , و ايضا ضعف الذاكره[37] و لكن ضعف الذاكرة عند المرضى المعالجون بتاموكسيفين هو اقل منه عند المرضو المعالجون ب اناستروزول ( مثبط اروماتيز ) ,[38] و ايضا هنالك عدد من مرضى سرطان الثدي الذين عولجوا بتاموكسيفين عانو من قلة الرغبة الجنسية .[39][40]

النمو المبكر :

في حال ان تاموكسيفين اظهر تاثيرا مضادا للاستروجين في نسيج الثدي الا ان تاثيره في انسجة اخرى كالعظام لم يتم تاكيده كاملا بعد , فقد كانت هنالك دراسات على الفئران بينت ان تاموكسيفين يشابة تاثير الاستروجين في نمو العظام و العضلات و بذلك احتمالية زيادة نمو العظام قبل اوانها , هذا التاثير يمكن ان يكون اقل قلقا في البالغين الذين توقفت عظامهم عن النمو . [41]

دراسة الادوية و الجينات و تفاعل الادوية:

نولفاديكس ( تاموكسيفين 20مجم )

المرضى الذين يعانون من اختلاف في الجين ( CYP2D6) و ايضا يسمون ب ( 2D6) قد لا يحصلون على التاثير المرجو منه كاملا من  التاموكسيفين بسبب بطئ عملية ايض الدواء الى مركبة الفعال و هو 4-هيدروكسي تاموكسيفين .[42][43] في 18\اكتوبر\2006 نصحت اللجنة الفرعية لعلم الصيدلة السريرية بارفاق ملصق في علبة الدواء يوضح المعلومات الخاصة بهذا الجين و تفاعله مع الدواء . [44]

ان مرضى سرطان الثدي الذين يعانون من اختلافات في بعض جينات (CYP2D6) يؤدون الى نتائج سيئة في مراحل علاجهم بالتاموكسيفين في التجارب السريرية .[45] ان التنميط الجيني لدية القدره على معرفة النساء اللواتي يعانين من اختلاف الجين (CYP2D6) و اللواتي لا يعطي التاموكسيفين معهم النتائج المرجوه منه .

اقترحت التجارب الحديثة ان اخذ المثبط المخصص لاعادة السيراتونين ( SSRIS) و الذي يعد من مضادات الاكتئاب تحت المسمى ( باروكسيتين , باكسزيتل ) , فلوكسيتين ( بروزاك ) و سيرترالين ( زولوفت ) ان كل تلك الادوية تستطيع ان تقلل من فاعلية تاموكسيفين , عندما تقوم تلك الادوية بالتنافس على الانزيم (CYP2D6 ) الذي يحتاجه التاموكسيفين ليتحول الى الصيغة الفعاله ( اندوكسيفين ) .[46] في دراسة امريكية تم عرضها  في الاجتماع السنوي للجمعية الامريكية للاورام السريرية في عام 2009 وجد بعدها بسنتين ان 7,5 بالمائة من السيدات اللواتي  اخذن تاموكسيفين فقط وجد لديهن التكرار مقارنة ب 16 بالمائة من اللواتي اخذن ادوية باروكسيتين , فلوكسيتين او سيرترالين تلك الدوية التي تعتبر مثبطات قوية لانزيم CYP2D6  , هذا الاختلاف يدل على 120 بالمائة زياده في خطر تكرار سرطان الثدي . المرضى الذين ياخذون المثبط المخصص لاعادة السيراتونين ك سيليكزا ( سيتالوبرام ) , ليكزابرو (اسيتالوبرام ) و لوفوكس ( فلوفوكزامين) لم يظهر لديهم زياده خطر تكرار المرض و ذلك بسبب قلة قدرتهم على التنافس على الانزيم  CYP2D6 ,[47] و في دراسة حديثة اثبتت ان اقوى تاثير سيئ  قد اظهره باروكسيتين . المرضى الذين ياخذون تاموكسيفين و باروكسيتين معا لديهم ارتفاع نسبة خطر الموت بسرطان الثدي الى 67بالمائه بعد 24 بالمائه الى 91 بالمائة اعتمادا على الوقت الذي تم فيه اخذ الدوائين . [48]

و في دراسات حديثة ايضا بينت ان من 7-10 % من النساء اللواتي يعانين من سرطان الثدي قد لا يحصلون على الفائدة الكامله من التاموكسيفين بسبب اختلافات جينيه نادره , اختبارات ال DNA  للسلامة قد تختبر اختلافات ال DNA في الانزيم CYP2D6  و ايضا في مسار التفاعلات لادوية اخرى مهمه . اكثر من 20% من جميع الادوية المستخدمة سريريا تتم تفاعلات الايض لهم عن طريق الانزيم CYP2D6  و معرفة حالة الانسان مع هذا الانزيم يستطيع مساعدة الطبيب في اختيار الادوية المناسبة للمريض .[49]هنالك ايضا دراسات اخرى تتم ليتم على اساسها اختيار المرضى الذين سيستفيدون اكثر من التاموكسيفين . [50]

السوق :

وصلت المبيعات العالمية للتاموكسيفين في عام 2001 الى 1,024 مليون دولار [51] و من بعد تاريخ الانتهاء لبراءة الاختراع في عام 2002 فالدواء الان  متوسع الانتشار و الوفره حول العالم , اما في عام 2004 فقد كان التاموكسيفين  ذو اعلى مبيعات كدواء هرموني لمعالجة سرطان الثدي .[52]

الاكتشاف :

في اواخر عام 1950كانت شركانت الادوية تقوم بابحاث نشطة حول اكتشاف مجموعة جديدة الاكتشاف من المركبات المضادة للاستروجين على امل اختراع  حبوب دواء جديد مانع للحمل لبعد الصباح , قام ارثر ل والبول الذي كان باحثا في الغدد التناسلية و قد قاد فريقا في مختبرات ابحاث الديرلي بارك في شركة ICI للادوية , و قد كان في 1966 عندما قامت دورا ريتشاردسون بتصنيع التاموكسيفين لاول مره و الذي عرف في وقتها ب ICI-46,474 [53] و قد كان والبول و زملائه في عام 1962 عندما ملئو المملكة المتحده ببراءة الاختراع و لكن حماية براءه الاختراع للمركب هذا رفضت عده مرات في الولايات المتحده حتى عام 1980 .[54] حصل تاموكسيفين على تصريح البيع اخيرا كدواء لمعالجة العقم و لكن هذه المجموعة الدوائية لم يتبين انها مفيده كموانع للحمل . عرف الرابط بين الاستروجين و سرطان الثدي منذ سنوات عديده و لكن لم تكن ادوية علاج السرطان لم تكن ذات اولوية في ذلك الوقت و لكن اهتمام والبول كان في دعم الدواء كي يبقى في السوق مع قلة حماية براءة اختراعه .[3] اول دراسة سريرية تمت في مستشفى كريستي عام 1971 و قد اثبتت تاثيرا فعالا و متقدما في سرطان الثدي[57] و لكن  تطور برنامج ICI  قد قارب على الانتهاء عندما قدم في عام 1972 . مراحل تطور التاموكسيفين بعد ذلك تمت تحت دراسة سريرية اخرى في هارولد وارد[58] في مستشفى الملكة اليزابيث في بيرمينجهام , و قد اظهرت دراسات وارد استجابة اقوى للجرعات الاعلى من الدواء و قد اقنع والبول الشركات لتسويق تاموكسيفين في مراحل متقدمة من سرطان الثدي في عام 1973[54]و قد كان له دور فعال في التمويل ل في كرييج جوردان للعمل على تاموكسيفين , في عام 1972 قامت شركة ICI  للادوية بالتخلي عن قسم الصيدلة لتطوير التاموكسيفين لاسباب مالية , فقد تم اعاده اختراع الدواء من دواء فاشل لمنع الحمل الى التاموكسيفين كمعيار ذهبي كعلاج لمرضى سرطان الثدي و دواء رائد في حماية النساء ذوات الخطر العالي للاصابة بالمرض . [59]

هنالك كتابين يوضحون هذا التاريخ للدواء و هم عمل الاستروجين و المعدل  المتخصص لمستقبل الاستروجين و صحة النساء و كتاب تاموكسيفين هو الرائد الطبي في علاج سرطان الثدي .

في عام 1980 تم نشر اول تجربة للتاموكسيفين كعلاج كيميائي يحسن من النجاه لمرضى سرطان الثدي في المراحل المبكره . في المراحل المتقدمة من المرض ,[60] تاموكسيفين معروف الان بتاثيره على المرضى الذين لديهم مستقبل الاستروجين الموجب و لكن في التجارب المبكره لم يتم اختيار المرضى اصحاب المستقبل الموجب و في منتصف 1980 لم تظهر التجارب السريرية ايجابيات كبيره للتاموكسيفين ,[61] و غير ذلك كان للتاموكسيفين اعراض جانبيه متوسطه و مع ذلك استمر عدد كبير من التجارب .

في عام 1980 تم اكتشاف المعدلات المخصصه لمستقبل الاستروجين [62] و تم وصف خطة سريرية جديده [63] مما ادى الى خلق مجموعات المعدلات المخصصه لمستقبل الاستروجين و التي هي متعدده الافعال لمنع العديد من الامراض للنساء ما بعد مرحلة انقطاع الطمث ك هشاشة العظام و سرطان الثدي . و هذه القصة تم سردها في كرييج جوردان الطبعة 2013 . فعل الاستروجين و المعدلات المخصصه لمستقبل الاستروجين و صحة النساء .

لم يكن حتى عام 1998 حتى بينت مجموعة تجارب من اكسفورد للمراحل المبكره من سرطان الثدي ان تاموكسيفين بالتاكيد قد انقذ حياة اشخاص في المراحل البكره من سرطان الثدي .[64]

المراجع :

 

  1. http://www.drugs.com/pro/tamoxifen.html
  2. Jump up^The BIG 1-98 Collaborative Group (2009). “Letrozole Therapy Alone or in Sequence with Tamoxifen in Women with Breast Cancer”. N Engl J Med 361: 766–776.doi:1056/nejmoa0810818.
  3. ^Jump up to:a b Jordan VC (2006). “Tamoxifen (ICI46,474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer”. Br J Pharmacol 147 (Suppl 1): S269–76. doi:1038/sj.bjp.0706399.PMC 1760730. PMID 16402113.
  4. Jump up^”WHO Model List of EssentialMedicines” (PDF). World Health Organization. October 2013. Retrieved 22 April 2014.
  5. Jump up^Jordan VC (1993). “Fourteenth Gaddum Memorial Lecture. A current view of tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer”. Br J Pharmacol 110 (2): 507–17.doi:1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x. PMC 2175926. PMID 8242225.
  6. Jump up^”Breast cancer in men”. CancerHelp UK. Cancer Research UK. 2007-09-28. Retrieved2009-03-22.
  7. Jump up^Center for Drug Evaluation and Research (July 7, 2005). “Tamoxifen Information: reducing the incidence of breast cancer in women at high risk”. U.S. Food and Drug Administration. Archived from the original on June 19, 2007. Retrieved July 3, 2007.
  8. Jump up^Burstein, HJ; Temin, S; Anderson, H; Buchholz, TA; Davidson, NE; Gelmon, KE; Giordano, SH; Hudis, CA; Rowden, D; Solky, AJ; Stearns, V; Winer, EP; Griggs, JJ (May 27, 2014). “Adjuvant Endocrine Therapy for Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Focused Update.”. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 32 (21): 2255–69. doi:1200/JCO.2013.54.2258. PMID 24868023.
  9. Jump up^National Cancer Institute (2006-04-26). “Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) Trial”. U.S. National Institutes of Health. Retrieved July 3, 2007.
  10. Jump up^University of Pittsburgh.”STAR Study of Tamoxifen and Raloxifen”. Archived from the original on June 11, 2007. Retrieved July 3, 2007.
  11. Jump up^DrSusan Love (April 22, 2006). “Study Finds New Use for Raloxifene: Reducing Breast Cancer in High-Risk Postmenopausal Women”. Retrieved March 19, 2009.
  12. Jump up^Steiner AZ, Terplan M, Paulson RJ (2005). “Comparison of tamoxifen and clomiphene citrate for ovulation induction: a meta-analysis”. Reprod. 20 (6): 1511–5.doi:10.1093/humrep/deh840. PMID 15845599.
  13. Jump up^van Bommel EF, Hendriksz TR, Huiskes AW, Zeegers AG (2006). “Brief communication: tamoxifen therapy for nonmalignant retroperitoneal fibrosis”.Annals of Internal Medicine144 (2): 101–6. doi:7326/0003-4819-144-2-200601170-00007. PMID 16418409.
  14. Jump up^Sample, Ian (2007-06-13).”Q&A: Chemical castration”. Guardian Unlimited. Retrieved2007-09-10.
  15. Jump up^PDB:3ERT ; Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (December 1998). “The structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen”. Cell 95 (7): 927–37. doi:1016/S0092-8674(00)81717-1. PMID 9875847.
  16. Jump up^Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA (2004). “Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6”.J Pharmacol Exp Ther 310 (3): 1062–75.doi:1124/jpet.104.065607. PMID 15159443.
  17. Jump up^Wang DY, Fulthorpe R, Liss SN, Edwards EA (2004). “Identification of estrogen-responsive genes by complementary deoxyribonucleic acid microarray and characterization of a novel early estrogen-induced gene: EEIG1”.Mol Endocrinol 18 (2): 402–11.doi:1210/me.2003-0202. PMID 14605097.
  18. Jump up^Shang Y, Hu X, DiRenzo J, Lazar MA, Brown M (December 2000). “Cofactor dynamics and sufficiency in estrogen receptor-regulated transcription”.Cell 103 (6): 843–52.doi:1016/S0092-8674(00)00188-4. PMID 11136970.
  19. Jump up^Massarweh S, Osborne CK, Creighton CJ, Qin L, Tsimelzon A, Huang S, Weiss H, Rimawi M, Schiff R (February 2008). “Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function”.Cancer Res. 68 (3): 826–33. doi:1158/0008-5472.CAN-07-2707.PMID 18245484.
  20. ^Jump up to:ab c Hurtado A, Holmes KA, Geistlinger TR, Hutcheson IR, Nicholson RI, Brown M, Jiang J, Howat WJ, Ali S, Carroll JS (December 2008). “Regulation of ERBB2 by oestrogen receptor-PAX2 determines response to tamoxifen”. Nature 456 (7222): 663–6.doi:1038/nature07483. PMC 2920208. PMID 19005469.
  21. Jump up^Osborne CK, Bardou V, Hopp TA, Chamness GC, Hilsenbeck SG, Fuqua SA, Wong J, Allred DC, Clark GM, Schiff R (March 2003). “Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer”. Natl. Cancer Inst. 95 (5): 353–61. doi:10.1093/jnci/95.5.353. PMID 12618500.
  22. Jump up^”New Mechanism Predicts Tamoxifen Response: PAX2 gene implicated in tamoxifen-induced inhibition of ERBB2/HER2-mediated tumor growth”. www.modernmedicine.com. 2008-11-13. Retrieved2008-11-14.
  23. Jump up^”Study sheds new light on tamoxifen resistance”.News. CORDIS News. Retrieved2008-11-14.
  24. Jump up^Org (September 2009).”Medications Effective in Reducing Risk of Breast Cancer But Increase Risk of Adverse Effects”. OncoGenetics.Org. Retrieved2009-09-14.[dead link]
  25. Jump up^Nakamura T, Imai Y, Matsumoto T, Sato S, Takeuchi K, Igarashi K, Harada Y, Azuma Y, Krust A, Yamamoto Y, Nishina H, Takeda S, Takayanagi H, Metzger D, Kanno J, Takaoka K, Martin TJ, Chambon P, Kato S (2007). “Estrogen prevents bone loss via estrogen receptor alpha and induction of Fas ligand in osteoclasts”.Cell 130 (5): 811–23.doi:1016/j.cell.2007.07.025. PMID 17803905.
  26. Jump up^Krum SA, Miranda-Carboni GA, Hauschka PV, Carroll JS, Lane TF, Freedman LP, Brown M (2008).”Estrogen protects bone by inducing Fas ligand in osteoblasts to regulate osteoclast survival”. EMBO J. 27 (3): 535–45. doi:1038/sj.emboj.7601984.PMC 2241656. PMID 18219273.
  27. Jump up^Mincey BA, Moraghan TJ, Perez EA (2000). “Prevention and treatment of osteoporosis in women with breast cancer”.Mayo Clin Proc 75 (8): 821–9. doi:4065/75.8.821.PMID 10943237.
  28. Jump up^Vehmanen L, Elomaa I, Blomqvist C, Saarto T (February 2006). “Tamoxifen treatment after adjuvant chemotherapy has opposite effects on bone mineral density in premenopausal patients depending on menstrual status”. Clin. Oncol. 24 (4): 675–80.doi:10.1200/JCO.2005.02.3515. PMID 16446340.
  29. Jump up^Gallo MA, Kaufman D (1997). “Antagonistic and agonistic effects of tamoxifen: significance in human cancer”.Semin Oncol 24 (Suppl 1): S1–71–S1–80.PMID 9045319.
  30. Jump up^Grilli S (2006).”Tamoxifen (TAM): the dispute goes on” (PDF). Ann Ist Super Sanita42 (2): 170–3. PMID 17033137.
  31. Jump up^”Tamoxifen for Breast Cancer & Side Effects”. Health and Life.
  32. Jump up^”Known and Probable Carcinogens”. American Cancer Society. 2006-02-03. Retrieved2008-03-21.
  33. Jump up^Esteva FJ, Hortobagyi GN (June 2006). “Comparative assessment of lipid effects of endocrine therapy for breast cancer: implications for cardiovascular disease prevention in postmenopausal women”.Breast (Edinburgh, Scotland) 15 (3): 301–12.doi:1016/j.breast.2005.08.033. PMID 16230014.
  34. Jump up^Decensi A, Maisonneuve P, Rotmensz N, Bettega D, Costa A, Sacchini V, Salvioni A, Travaglini R, Oliviero P, D’Aiuto G, Gulisano M, Gucciardo G, del Turco MR, Pizzichetta MA, Conforti S, Bonanni B, Boyle P, Veronesi U (2005). “Effect of tamoxifen on venous thromboembolic events in a breast cancer prevention trial”.Circulation 111 (5): 650–6.doi:1161/01.CIR.0000154545.84124.AC. PMID 15699284.
  35. Jump up^Khalid A Osman; Meissa M Osman; Mohamed H Ahmed (2007). “Tamoxifen-induced non-alcoholic steatohepatitis: where are we now and where are we going?”.Expert opinion on drug safety 6 (1): 1–4. doi:1517/14740338.6.1.1. PMID 17181445.
  36. Paganini-Hill A, Clark LJ (November 2000). “Preliminary assessment of cognitive function in breast cancer patients treated with tamoxifen”. Breast Cancer Research and Treatment64 (2): 165–76. doi:1023/A:1006426132338. PMID 11194452.
  37. Jump up^Eberling JL, Wu C, Tong-Turnbeaugh R, Jagust WJ (January 2004). “Estrogen- and tamoxifen-associated effects on brain structure and function”. NeuroImage 21 (1): 364–71.doi:1016/j.neuroimage.2003.08.037. PMID 14741674.
  38. Jump up^Bender CM, Sereika SM, Brufsky AM, Ryan CM, Vogel VG, Rastogi P, Cohen SM, Casillo FE, Berga SL (2007). “Memory impairments with adjuvant anastrozole versus tamoxifen in women with early-stage breast cancer”. Menopause 14 (6): 995–8.doi:1097/gme.0b013e318148b28b. PMC 2831410. PMID 17898668.
  39. Jump up^Mortimer JE, Boucher L, Baty J, Knapp DL, Ryan E, Rowland JH (1999). “Effect of tamoxifen on sexual functioning in patients with breast cancer” (abstract).  Clin. Oncol.17 (5): 1488–92. PMID 10334535.
  40. Jump up^Cella D, Fallowfield L, Barker P, Cuzick J, Locker G, Howell A (2006). “Quality of life of post-menopausal women in the ATAC (“Arimidex”, tamoxifen, alone or in combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for early breast cancer”. Breast Cancer Res. Treat. 100 (3): 273–84. doi:1007/s10549-006-9260-6. PMID 16944295.
  41. Jump up^Karimian E, Chagin AS, Gjerde J, Heino T, Lien EA, Ohlsson C, Sävendahl L (August 2008). “Tamoxifen impairs both longitudinal and cortical bone growth in young male rats”. Bone Miner. Res. 23 (8): 1267–77. doi:10.1359/jbmr.080319. PMID 18348701.
  42. Jump up^Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, Reynolds C, Couch FJ, Lingle WL, Flockhart DA, Desta Z, Perez EA, Ingle JN (2005). “Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes”. J Clin Oncol 23 (36): 9312–8. doi:1200/JCO.2005.03.3266.PMID 16361630.
  43. Jump up^Beverage JN, Sissung TM, Sion AM, Danesi R, Figg WD (2007). “CYP2D6 polymorphisms and the impact on tamoxifen therapy”. J Pharm Sci 96 (9): 2224–31.doi:1002/jps.20892. PMID 17518364.
  44. Jump up^Information about CYP2D6 and tamoxifen from DNADirect’s website
  45. Jump up^Schroth W, Goetz MP, Hamann U, Fasching PA, Schmidt M, Winter S, Fritz P, Simon W, Suman VJ, Ames MM, Safgren SL, Kuffel MJ, Ulmer HU, Boländer J, Strick R, Beckmann MW, Koelbl H, Weinshilboum RM, Ingle JN, Eichelbaum M, Schwab M, Brauch H (October 2009). “Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen”. JAMA 302 (13): 1429–36.doi:1001/jama.2009.1420. PMID 19809024.
  46. Jump up^Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, Skaar T, Storniolo AM, Li L, Araba A, Blanchard R, Nguyen A, Ullmer L, Hayden J, Lemler S, Weinshilboum RM, Rae JM, Hayes DF, Flockhart DA (2005). “CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment”. J Natl Cancer Inst 97 (1): 30–9.doi:1093/jnci/dji005. PMID 15632378.
  47. Jump up^Staff Reports (Summer 2009). “ASCO Updates: Antidepressants Reduce the Effectiveness of Tamoxifen.”. CURE (Cancer Updates, Research and Education).
  48. Jump up^BMJ 2010;340:c693
  49. Jump up^Information about Tamoxitest and how DNA testing can help in the selection of the best treatment methodology from Genelex’s website
  50. Jump up^Criscitiello C, Fumagalli D, Saini KS, Loi S (2011). “Tamoxifen in early-stage estrogen receptor-positive breast cancer: overview of clinical use and molecular biomarkers for patient selection”. Onco Targets Ther 4: 1–11. doi:2147/OTT.S10155.PMC 3084302. PMID 21552410.
  51. Jump up^”Cancer the generic impact”. BioPortfolio Limited. Archived from the original on 2008-05-16. Retrieved 2008-11-14.
  52. Jump up^Vose B. “AstraZenecain Cancer: Slide #15:” (PDF). AstraZeneca Annual Business Review. www.astrazeneca.com. Retrieved 2009-03-28. 2004 tamoxifen market share: 70% Source: IMS HEALTH, IMS MIDAS Monthly. July 2004. Aromatase Inhibitors + Tamoxifen
  53. Jump up^Sneader, Walter (2005). Drug discovery: a history. New York: Wiley. p. 472 pages.ISBN 0-471-89979-8.
  54. ^Jump up to:a b Jordan VC (2003). “Tamoxifen: a most unlikely pioneering medicine”. Nature Reviews Drug Discovery 2 (3): 205–13. doi:1038/nrd1031. PMID 12612646.
  55. Jump up^Kirk E (2002-07-24). “Dog’s tale of survival opens door in cancer research”. Health and Behavior. USA Today. Retrieved 2008-06-24.
  56. Jump up^Blackwell KL, Haroon ZA, Shan S, Saito W, Broadwater G, Greenberg CS, Dewhirst MW (November 2000). “Tamoxifen inhibits angiogenesis in estrogen receptor-negative animal models”.  Cancer Res. 6 (11): 4359–64. PMID 11106254.
  57. Jump up^Cole MP, Jones CT, Todd ID (1971). “A new anti-estrogenic agent in late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI46474”.  J. Cancer 25 (2): 270–5.doi:10.1038/bjc.1971.33. PMC 2008453. PMID 5115829.
  58. Jump up^Ward HW (January 1973). “Anti-oestrogen therapy for breast cancer: a trial of tamoxifen at two dose levels”. Br Med J 1 (5844): 13–4. doi:1136/bmj.1.5844.13.PMC 1588574. PMID 4567104.
  59. Jump up^http://www.yorkshirepost.co.uk/news/features/maverick-and-pioneer-whose-work-is-improving-odds-in-breast-cancer-fight-1-5799838
  60. Jump up^Baum M, Brinkley DM, Dossett JA, McPherson K, Patterson JS, Rubens RD, Smiddy FG, Stoll BA, Wilson A, Lea JC, Richards D, Ellis SH (1983). “Improved survival among patients treated with adjuvant tamoxifen after mastectomy for early breast cancer”. Lancet 2 (8347): 450. doi:1016/S0140-6736(83)90406-3. PMID 6135926.
  61. Jump up^Furr BJ, Jordan VC (1984). “The pharmacology and clinical uses of tamoxifen”. Ther. 25 (2): 127–205. doi:10.1016/0163-7258(84)90043-3.PMID 6438654.
  62. Jump up^Jordan, VC (2001). “Selective Receptor Modulation: a Personal Perspective”. Cancer Research 61: 5683–5687.
  63. Jump up^Lerner; Jordan, VC (1990). “Development of antiestrogens and their use in breast cancer: eighth Bruce Cain Memorial Award Lecture”. Cancer Research 50: 4177–4189.
  64. Jump up^Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (1998). “Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials”. Lancet 351 (9114): 1451–67.doi:1016/S0140-6736(97)11423-4. PMID 9605801.
  65. Jump up^Feil R, Brocard J, Mascrez B, LeMeur M, Metzger D, Chambon P (1996). “Ligand-activated site-specific recombination in mice”.  Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (20): 10887–90. doi:10.1073/pnas.93.20.10887. PMC 38252. PMID 8855277.
  66. Jump up^Dabelic N, Jukic T, Labar Z, Novosel SA, Matesa N, Kusic Z (April 2003). “Riedel’s thyroiditis treated with tamoxifen” (PDF).  Med. J. 44 (2): 239–41.PMID 12698518.
  67. Jump up^”Manic Phase of Bipolar Disorder Benefits from Breast Cancer Medication”. National Institute of Mental Health (NIMH). September 12, 2007. Retrieved 2008-03-10.
  68. Jump up^Yildiz A, Guleryuz S, Ankerst DP, Ongür D, Renshaw PF (2008). “Protein kinase C inhibition in the treatment of mania: a double-blind, placebo-controlled trial of tamoxifen”. Gen. Psychiatry 65 (3): 255–63. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2007.43.PMID 18316672.
  69. Jump up^”Tamoxifen treatment of pr… [J Pediatr Endocrinol Metab. 1999 Sep-Oct] – PubMed – NCBI”. Ncbi.nlm.nih.gov. 2012-10-19. Retrieved 2013-01-06.
  70. Jump up^”Tamoxifen treatment for precocious puberty in McCu… [J Pediatr. 2003] – PubMed – NCBI”. Ncbi.nlm.nih.gov. 2012-10-19. Retrieved 2013-01-06.
  71. Jump up^”Tamoxifen improved final height p… [J Pediatr Endocrinol Metab. 2006] – PubMed – NCBI”. Ncbi.nlm.nih.gov. 2012-10-19. Retrieved 2013-01-06.
  72. Jump up^”The use of tamoxifen to improve height potential … [Pediatrics. 2005] – PubMed – NCBI”. Ncbi.nlm.nih.gov. 2012-12-12. Retrieved 2013-01-06.
  73. Jump up^”Tamoxifen induces permanent growth arrest through selec… [Bone. 2007] – PubMed – NCBI”. Ncbi.nlm.nih.gov. 2012-10-19. Retrieved 2013-01-06.
  74. Jump up^”Tamoxifen impairs both longitudinal and cor… [J Bone Miner Res. 2008] – PubMed – NCBI”. Ncbi.nlm.nih.gov. 2012-10-19. Retrieved 2013-01-06.

اسم المترجم: شيماء مصباح

اترك تعليق

آخر المقالات