بالعربي

الأورام غير المتجانسة (Tumor heterogeneity)

الاورام غير المتجانسه وهي تصف الاورام التي تحتوي ع خلايا سرطانيه مختلفه والتي تظهر اختلافا بالشكل و المظهر   الخارجي ، والتي تشمل شكل الخليه، التعبير الجيني، عمليات الايض،القدره على الحركه، التكاثر والقدره النقيليه.[1] هذه الظاهره   تحصل مابين الاورام و داخل الاورام. عدم تجانس الخلايا السرطانيه يؤدي الى تحديات مهمه في استراتيجيات تصميم علاج مؤثر.ومع ذلك، فان البحث في فهم وتميز عدم التجانس من الممكن ان يؤدي الى فهم افضل بمسببات و كيفيه تقدم المرض.  بالمقابل، فان هذا الشئ من الممكن ان يؤدي الى ابتكاراستراتيجيات علاج اكثر دقه وادخال المعرفه بعدم التجانس في مجالات اكثر فاعيليه.

الاورام الغير متجانسه لوحظت في سرطانات اللوكيميا[2]،  الصدر[3] ، البروستات، [4][5][6]القولون[7][8][9]  الدماغ،[10] المريء،[11]  الرأس والرقبه،[12] المثانه[13] وسرطانات الامراض النسائيه،[14] الساركومة الشحمية[15] والورم النقوي المتعدد.[16]


نماذج عدم التجانس

يوجد هنالك نموذجان يستخدمان لتفسير عدم تجانس الخلايا السرطانيه. وهما نموذج الخلايا السرطانيه الجذعيه و نموذج التطور النسيلي. النماذج ليست متعارضه، ويعتقد ان كلا النموذجين يساهم في عدم التجانس بكميه متفاوته في انواع الاورام المختلفه .[17]

 

الخلايا السرطانيه الجذعيه

نموذج الخلايا السرطانيه الجذعيه يوكد ان من  بين مجموعه من خلايا الورم يوجد هنالك مجموعه فرعيه صغيره من الخلايا التي لها القدره على تكوين السرطان تسمى هذه الخلايا بخلايا السرطان الجذعيه . وهذه الخلايا يتم معرفتها من خلال قدرتها الذاتيه على التجدد و كذلك قدرتها على التميز لخلايا غير ورميه . نموذج الخلايا السرطانيه الجذعيه يفترض ان عدم التجانس الذي يمكن مشاهدته بين خلايا الورم هو نتيجه اختلاف اصل الخلايا السرطانيه الجذعيه. اختلاف الخلايا الجذعيه غالبا ما يكون بسبب تغيرات التخلق المتعاقب ولكن ايضا من الممكن ان يكون نتيجه التطور النسيلي لخلايا السرطان الجذعيه حيث تتراكم الطفرات الوراثيه المفيده في خلايا السرطان الجذعيه و الخلايا الناتجه عنها .(انظر اسفل ) [17].

دلائل على نموذج الخلايا السرطانيه الجذعيه ظهرت في عده انواع مختلفه من الاورام وتشمل اللوكيما[18][19], ورم ارومي دبقي[20],

سرطان الصدر[21], و سرطان البروستات.[22]

قابليه الخلايا السرطانيه على تكوين ورم تحت مفهوم نموذج الخلايا السرطانيه الجذعيه والتطور النسيلي .

غير ان وجود الخلايا السرطانيه يبقى تحت النقاش. والسبب في ذلك ان اعاده انتاج المؤشرات الخاصه بالخلايا الجذعيه في انواع متعدده من الاورام عمليه صعبه. بالاضافه الى  طرق مستخدمه لتحديد قابليه الخلايا للتحول الى خلايا سرطانيه باستخدام نموذج الطعم الاجنبي .

هذه الطرق تعاني من معوقات مثل الحاجه الى السيطره على الاستجابه

المناعيه للحيوان المزوعه فيه والاختلافات في الظروف البيئيه بين  مكان الورم الابتدائي و مكان الطعم الاجنبي. (مثل انعدام وجود الجزيئات الخارجيه و العوامل المساعده ).[23]  هذه الاسباب ادت الى الشك بدقه نتائج الخلايا السرطانيه الجذعيه و الاستنتاج حلول الخلايا التي لها القدره على التحول لخلايا سرطانيه .

التطور النسيلي

نموذج التطور النسيلي كان قد اقترح لاول مره في عام 1976 بواسطه peter Nowell.[24]   في هذا النموذج الورم ينتج من خليه واحده تحتوي ع طفرات وراثيه و تتراكم طفرات وراثيه اضافيه في الخليه كلما تطورت . هذه الاختلافات تؤدي الى ظهور مجموعات فرعيه اضافيه وكل واحده من هذه المجموعات لها القابليه على الانقسام و تراكم طفرات اضافيه .

وعدم التجانس هذا من الممكن ان يؤدي الى ظهور مجموعات فرعيه تحتوي على مميزات تطوريه افضل من المجموعات الباقيه في بيئه الورم . وهذه المجموعات الفرعيه من الممكن ان تصبح المهيمنه على الورم بمرور الوقت. [25][26]  عندما اقترح هذا النموذج ادى الى فهم تطورالورم , فشل العلاج  وعدائيه الورم التي تحدث بصوره طبيعه خلال عمليه تكوين الورم.[25]

تطور خلايا السرطان الاوليه من الممكن ان يحدث بطريقتين :

الاتساع الخطي

الطفرات المرتبه بالتعاقب تتراكم في الجينات الموجهه ,

جين الورم الكابت , انزيمات اعاده اصلاح الحمض

النووي تؤدي الى  التطور النسيلي لخلايا الورم .

الاتساع الخطي اقل حظا ان يعكس نقطه نهايه الورم الخبيث[27]

وذلك بسبب تراكم الطفرات بشكل عشوائي في الورم الغير متجانس .

 

الاتساع المتفرع

الاتساع الى مجموعات فرعيه يحدث من خلال عمليه الانشطار.[25] 

التطور المتفرع هو الذي على الاغلب  يعزى الى عدم تجانس الورم.

اكتساب الطفرات الوراثيه هي عمليه عشوائيه نتيجه لعدم اسقرار الجينومهذه الطريقه مرتبطه اكثر بعدم تجانس الورم من طريقه الاتساع الخطي.

مع كل جيل جديد . تراكم الطفرات الوراثيه خلال مده زمنيه طويله من

الممكن ان يؤدي الى اختيارات تفضيليه خلال مرحله معينه من تطور الورم. كذلك بيئه الورم الدقيقه من الممكن ان تعزى الى اتساع الورم وذلك لقدرتها ع تغير الضغوط التي تواجهها خلايا الورم .

 

انواع و مسببات عدم التجانس

انواع متعدده من عدم التجانس تمت ملاحظتها بين خلايا الورم والتي تنتج عن الاختلافات الجينيه و الاختلافات اللاجينيه .[28]

عدم التجانس الجيني

عدم التجانس الجيني هو صفه مشتركه لجينومات الورم والتي من الممكن ان تنتج من مصادر متعدده . بعض السرطانات تنشئ عندما تؤدي العوامل الخارجيه الى ظهور طفره وراثيه مثل الاشعاعات الفوق البنفسجيه (سرطان الجلد ) و التبغ(سرطان الرئه). ومصدر اخر اكثر اشتراكا هو عدم الاستقرار الجيني والذي ينشئ عند تعطل المسارات التنظيميه الرئيسيه للخليه .بعض الامثله تشمل ضعف عمليه اعاده اصلاح الحمض النووي والتي من الممكن ان تؤدي الى زياده اخطاء التكاثر و خلل في اليه الانقسام الخيطي والتي تسمح باكتساب او فقدان الكروموسوم باكمله .[29]  اضافه الى ذلك من الممكن للاختلافات الجينه ان تزاد اكثر من خلال بعض طرق علاج السرطان (مثل العلاج باستخدام التيموزولومايد و ادويه العلاج الكيميائي الاخرى ).[30][31]

انواع اخرى من عدم التجانس

الخلايا الورميه تظهر ايضا عدم التجانس بين ملامح التعبير الجيني والذي عاده مايحدث نتيجه التغيرات المتعلقه بالتخلق المتعاقب .[28]  والاختلافات في التعبير تم الكشف عنها في مناطق مختلفه من عينات الورم ضمن الفرد الواحد .الباحثون اظهروا ان الطفرات التقاربيه التي تؤثر على H3K36 ناقله المثيل, SETD2 و الهستون H3K4 مزيل المثيل KDM5C  تنشا في مقاطع مختلفه من الورم . وعلى نفس النحو   MTOR وهو جين يشفر كيناز منظم للخليه ةالذي يظهر بشكل جوهري وفعال وذلك عن طريق زياده فسفره S6 . وهذه الفسفره الفعاله من الممكن ان تشكل مؤشر بايولوجي واضح في سرطان الخليه.[27]

بيئه الورم الدقيقه

عدم التجانس بين خلايا الورم من الممكن ان تزداد اكثر بسبب عدم التجانس في بيئه الورم الدقيقه. الاختلافات المكانيه بالورم (مثل توفر الاوكسجين ) تفرض ضغوط مختلفه على خلايا الورم والتي تؤدي الى ظهور مدى واسع من المجموعات الفرعيه والتي تهيمن كل منها ع منطقه معينه من الورم . تاثير البيئه الدقيقه على هيمنه المجموعه الفرعيه ايضا سبب اخر في عدم التجانس بين الورم الابتدائي والورم النقيلي والتي تمت ملاحظتها في العديد من المرضى وكذلك عدم التجانس في خلايا الورم الواحد والتي تمت  ملاحظتها بين عدد من المرضى الذين يعانون من نفس نوع الورم.[32]

 

المضامين والتحديات

 

مقاومه العلاج

الاورام الغير متجانسه تظهر درجات حساسيه مختلفه للادويه التي تسبب السميه للخليه وتختلف هذه الدرجه بين المجموعات المختلفه,وهذا ينسب الى تفاعل المجموعه الذي يمكن ان يؤدي الى تثبط او تغير في كفائه العلاج ,والذي يؤدي الى نشوء تحديات للعلاجات الناجحه في الاورام الغير متجانسه .(وقدرتها على الانتقال الغير متجانس )[1].

اعطاء الادويه لعلاج الاورام الغير متجانسه من النادر ان يؤدي الى مقتل جميع الخلايا السرطانيه. فالخلايا السرطانيه الاوليه من الممكن  ان تخضع لتاثير عنق الزجاجه ,وبالتالي فان القليل من الخلايا المقاومه للدواء (اذا وجدت ) سوف تتمكن من البقاء. وهذا يؤدي الى تضاعف الخلايا المقاومه ونمو ورم جديد من خلال عمليه التطور النسيلي (انظر اعلى). وبالنتيجه فان الورم الجديد هو ورم غير متجانس و كذلك مقاوم للعلاج الاولى الذي استعمل, كذلك الورم الجديد من الممكن ان يتصرف بشكل اكثر عدائيه .

ان استخدام المواد السامه للخلايا ع الاغلب يؤدي اولا الى انكماش الورم, وهذا يمثل تدمير المجاميع الفرعيه الاوليه الغير مقاومه الموجوده في الورم الغير متجانس, تاركه فقط المجايع المقاومه . وبالتالي فان المجموعات المتبقيه الان تمتلك صفات تفضيليه ومن الممكن ان تتضاعف و تؤدي الى اعاده تكوين الورم. عمليه التضاعف على الاغلب ستحدث عن طريق الاتساع المتفرع, والذي يعزى الى عدم تجانس الورم , من الممكن ان الورم المتكون حديثا يكون اكثر عدائيه من الورم الاصلي وذلك بسبب الصفات التفضيليه المقاومه للدواء التي اكتسبتها الخلايا السرطانيه.

 

 

 

العلاج بالادويه يؤدي الى تاثير عنق الزجاجه, حيث ان المجموعات الفرعيه المقاومه سوف تبقى ع قيد الحياه وتتكاثر لتقوم باعاده تكوين ورم غيرمتجانس .

 

 

اكتشاف المؤشرات البايولوجيه

بسبب الاختلافات الجينيه في داخل وبين الاورام,فان المؤشرات الجينيه التي يمكن ان تتنبئ بالاستجابه للعلاج او سير المرض من الممكن ان لاتكون قابله للتطبيق بشكل واسع .على الرغم من ذلك فانه تم اقتراح استخدام درجه عدم التجانس كمؤشر حين انه من المحتمل كلما زادت درجه عدم التجانس فان احتماليه احتواء الورم ع مجموعات مقاومه للعلاج تزداد.[28] مزيد من البحثوث عن تطوير مؤشرات عن عدم التجانس تبقى تحت العمل.

نموذج الانظمه

نموذج الانظمه الحاليه بشكل عام تفتقد الى عدم التجانس الذي تمت مشاهدته في سرطانات الانسان.[33]  ولكي ندرس عدم تجانس الاورام بشكل صحيح, يجب ان نطور نموذج ماقبل المرحله السريريه بشكل اكثر دقه. واحد من هذه النماذج, المريض يستخرج الورم من طعم اجنبي, قد اظهر فائده في المحافظه على عدم تجانس الورم بينما يسمح بدراسه تفصيليه عن الموجه لانسجام المجموعه.وعلى الزغم من هذا , فان هذا النموذج ليس باستطاعته الاحاطه بكل تعقيدات السرطان.

الاستراتيجيات الحاليه

عل الرغم من المشاكل في تحديد و تمير وعلاج عدم التجانس التي تخضع الى بحثوث نشطه , بعض الاستراتيجيات الفعاله قد اقترحت,والتي تشمل كل من الحلول التجريبه و الحسابيه.

التجريبيه

  • النهج المركز : تحليل موقع معين او مجموعه مواقع.والتي يمكن ان تحدث من خلال الكشف عن عدم التوازن الاليلي (الحمض النووي للورم يقارن بالحمض النووي الاصلي ) ,تكبير منطقه من الكروموسوم مع/او معرفه التسلسل الجيني لجين معين.

هذه الطريقه تستعمل في عمليه تتبع تطور طفره وراثيه , او لتاكيد طفره وراثيه يشتبه الباحثون وجودها في الورم

.[1]

 –  المميزات:تسمح بتحليل جين معين (مثل الجينات الموجه, وجينات الورم الكابته), العمليه بسيطه و يمكن فهم

وتحليل النتائج بطريقه مباشره. التالق في موقع التهجين والتالق المناعي يسمح بالتركيز ع انواع خلايا السرطان الفرعيه.

– السلبيات:التحليل المحدود سيؤدي الى فقدان طفرات وراثيه مهمه و خصائص التطور النسيلي . عدم الاتزان

الاليلي من الصعب تاكيده باستخدام تابع دقيق كمؤشر ولهذا يتطلب التاكيد بواسطه طريقه مستقله(مثل التألق

في موقع التهجين ) التألق في موقع التهجين يحتاج الى عدد كبيرمن الخلايا و هو عمل صعب.

 

  • نهج الجينوم الكامل : هو تحليل الجينوم كاملا في نماذج الاورام.وهذا من الممكن تنفيذه من خلال التنميط النووي او التهجين الجيني المقارن وذلك لاكتشاف الاشياء الغير طبيعيه في الكروموسوم .ايجاد التسلسل الجيني لعينات الاورام عميله اصبحت اكثر انتشارا.

– المميزات:-لاتعتمد على معرفه مسبقه لتحديد المتغيرات.التنميط النووي يميز مناطق من الكروموسوم تحتوي

تغيرات غير طبيعيه كبيره. التهجين الجيني المقارن يوفر تغطيه غير منحازه ويسمح باكتشاف عدم الاتزان

الاليلي الصغير (مصفوفات النوكليوتيد الاحادي المتعدد الاشكال ) . وعمليه معرفه التسلسل الجيني ستسمح

بمعرفه الاختلافات التي ادت الى عدم تجانس الورم .[1]

– السلبيات:من الصعب تحديد التاثيرات الوظيفيه للمتغيرات (محايد او مسبب للمرض ), محدوديه القرارت,

عمليه التنميط النووي لمجموعه من الخلايا المزوعه من الممكن ان تنحاز باتجاه تفضيل نمو مجاميع مختاره

من خلايا الورم. محدوديه القرارات في كلا الطريقتين .[1] نهج الجينوم الكامل قد يولد مجموعه كبيره من

المعلومات والتي من الصعب تفسيرها.

 

  • استراتيجيه العينات من مناطق متعدده: بصوره عامه تحتاج الى عينات متعدده من الورم بعد اجراء الجراحه من مناطق منفصله و متعدده من الورم المشرح الصغير .ومن المهم التاكد من عدم تلوث الخلايا الغير سرطانيه وذلك للتاكد من دقه التعبير الجنيني و المكونات الجينيه التي يمكن رؤيتها في خلايا الورم فقط . تحليل الحمض النووي للورم بين مناطق مختلفه يؤدي الي امكانيه بناء نموذج تطوري ثلاثي الابعاد  لعدم التجانس الموجود في الورم.[1]

استراتيجه العينات من مناطق مختلفه عاده ما تستخدم مع نهج الجينوم الكامل وذلك لتكوين نموذج الاتساع ثلاثي الابعاد لعدم التجانس .

 

  • العينات الطوليه : خلال تطور الورم او تطور العلاج , الحصول على عينات من الورم خلال اوقات مختلفه قد استخدمت في بعض الحالات. وقد اقترح على انها طريقه موثوقه لتتبع التطور النسيلي .[31][35][36] ع الرغم من هذا فان هذه الطريقه تواجه بعض التحديات كونها تحتاج الى عينات اتساعيه بشكل دوري. وهناك بحث جديد في استخدام الحمض النووي لخلايا الورم الحره التي تسبح في مجرى الدم من الممكن ان تمثل طريقه غير اتساعيه لمعرفه المؤشرات البايولوجه خلال العلاج.[37]  طريقه العينات الطوليه عاده مايتم استخدامها مع نهج الجينوم الكامل والتي تؤدي الى معرفه الطفرات الواثيه المتراكمه خلال الوقت .وبالمقابل هذا يؤدي الى معرفه الطفرات الموجه المسؤوله عن تكون الورم .

 

  • العلاج التكيفي: من الممكن ان تستخدم وذلك لمنع نمو الورم اكثر وذلك بتنظيم جرعه الدواء و وقت اعطاء الدواء بالاعتماد ع استجابه الورم. هذا الطريقه تم اقتراحها لمنع الخلايا ذات المقاومه المختلفه من السيطره ع الورم .على الرغم من هذا نحتاج الى بحوث اكثر لمعرفه مدى امكانيه تطبيقها .

 

 

 

عمليه معرفه التسلسل الجيني

  • مجموع التسلسل الجيني للورم يمكن استخدامعها مع الحمض النووي المستخرج من خليط من الخلايا السرطانيه وتحليلها معا. وجود مجموعات من خلايا الورم الغير متجانس يؤدي الى تحديات اضافيه مثل :
    • عدم القدره على اكتشاف الطفرات الوراثيه في المجموعات النادره . حيث ان مثل هذه الطفرات سوف تحدث بتكرارات قليله في مجموع التسلسل الجيني ,وحتى من الممكن عدم القدره ع تميزها .على الرغم من هذا, العديد من المتغيرات المتصله يتم تطويرها والتي صممت خصيصا لمعلومات السرطان والتي الهدف منها المساعده في معرفه المتغيرات النادره الموجوده في المجموعات الصغيره.[39][40][41][42] في الحاله الطبيعيه تستخدم الحمض النووي المتوافق كوسيله للتفريق بين المتغيرات الحقيقيه الجسديه و المتغيرات الاصليه وبين اخطاء عمليه التسلسل الجيني .
    • عدم القدره على تحديد المجموعه التي تحتوي ع طفره معينه. حيث ان المعلومات مجموعه وغير واضح اي من الطفرات الوراثيه تحدث مع بعض و المجموعه التي نتجت عنها الطفره .هي اداة جديده يتم تطويرها في محاوله لحل تراكيب المجموعات باستخدام التكرار الاليلي للطفرات التي تمت مشاهدتها .[43]
  • التسلسل الجيني لخليه واحده هي تقنيه حديثه وذات اهميه كبيره في تقيم عدم تجانس الورم لان بامكانها تصنيف خلايا الفرد السرطانيه . وهذا يعني ان اوضاع الطفرات الواثيه لمجموعه مختلفه من الخلايا يمكن تميزها بدون اي اِشكال .بينما باستخدام التقنيات الحاليه من الصعب تقيم عدد كبير من الخلايا المفرده و الحصول ع احصائيات دقيقه. معلومات خلايا الورم المفرده تحمل عدد من المميزات, والتي تشمل :
    • القدره على وضع شجره جينه متعدده والتي تظهر التطور لمجموعات الخلايا الورميه. باستخدام التسلسل الجيني الكامل للورم او باستخدامالتسلسل المعتمد على مصفوفات النوكليوتيد الاحادي المتعدد الاشكال المأخوذ من خليه واحده .التطور للمجموعات الفرعيه يصبح متاحاً. وهذا يتيح التعرف ع المجموعات التي استطاعت المقاومه عبر الزمن ,وبالتالي يمكن تقليل احتمالات الطفرات الوراثيه التي ادت الى المميزات التكاثريه و مقاومه العلاج في مجموعه فرعيه معينه.[44]

 

  • التسلسل الجيني لمقطع من الممكن اجرائه على اجزاء متعدده لورم صلب واحد, والاختلافات في تكرار الطفرات الوراثيه في المقاطع المختلفه يمكن تحليله لاستخراج التركيب للمجموعه . ومايميز هذا النهج عن التسلسل الجيني لخليه واحد هو احتوائه على احصائيات اكثر دقه, وتوفر معلومات اكثر صحه عن الموقع المكاني للعينات. والاخير يمكن استخدامه لتحليل التكرارات لمجموعه معينه في المقطع و تقديم لمحه عن كيفيه تطور الورم في الفراغ. بالاضافه, تحليل الخصائص الوراثيه للمجموعات و الشجره الجينيه المتعدده والتي تمثل تطور الورم خلال الزمن, العديد من الطرق الحسابيه تم تطويرها والتي تشمل :

Clomial,[45]cloneHD,[46] PhyloWGS,[47] PyClone,[48]and Cloe.[49]                       

 

المراجع

  1. Marusyk, A; Polyak, K (2010). “Tumor heterogeneity: Causes and consequences”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Reviews on Cancer 1805 (1): 105–117. doi:1016/j.bbcan.2009.11.002PMC 2814927PMID 19931353.
  2. Campbell, P. J.; Pleasance, E. D.; Stephens, P. J.; Dicks, E; Rance, R; Goodhead, I; Follows, G. A.; Green, A. R.; Futreal, P. A.; Stratton, M. R. (2008). “Subclonal phylogenetic structures in cancer revealed by ultra-deep sequencing”. Proceedings of the National Academy of Sciences 105 (35): 13081–13086. doi:1073/pnas.0801523105.PMC 2529122PMID 18723673.
  3. Shipitsin, M; Campbell, L. L.; Argani, P; Weremowicz, S; Bloushtain-Qimron, N; Yao, J; Nikolskaya, T; Serebryiskaya, T; Beroukhim, R; Hu, M; Halushka, M. K.; Sukumar, S; Parker, L. M.; Anderson, K. S.; Harris, L. N.; Garber, J. E.; Richardson, A. L.; Schnitt, S. J.; Nikolsky, Y; Gelman, R. S.; Polyak, K (2007). “Molecular definition of breast tumor heterogeneity”. Cancer Cell 11(3): 259–273. doi:1016/j.ccr.2007.01.013.PMID 17349583.
  4. MacIntosh, C. A.; Stower, M; Reid, N; Maitland, N. J. (1998). “Precise microdissection of human prostate cancers reveals genotypic heterogeneity”. Cancer Research 58 (1): 23–28.PMID 9426051.
  5. Alvarado, C; Beitel, L. K.; Sircar, K; Aprikian, A; Trifiro, M; Gottlieb, B (2005). “Somatic mosaicism and cancer: A micro-genetic examination into the role of the androgen receptor gene in prostate cancer”. Cancer Research 65 (18): 8514–8518. doi:1158/0008-5472.CAN-05-0399PMID 16166332.
  6. Konishi, N; Hiasa, Y; Matsuda, H; Tao, M; Tsuzuki, T; Hayashi, I; Kitahori, Y; Shiraishi, T; Yatani, R; Shimazaki, J (1995). “Intratumor cellular heterogeneity and alterations in ras oncogene and p53 tumor suppressor gene in human prostate carcinoma”. The American Journal of Pathology 147 (4): 1112–1122. PMC 1871010PMID 7573356.
  7. González-García, I; Solé, R. V.; Costa, J (2002). “Metapopulation dynamics and spatial heterogeneity in cancer”. Proceedings of the National Academy of Sciences 99 (20): 13085–13089. doi:1073/pnas.202139299PMC 130590PMID 12351679.
  8. Samowitz, W. S.; Slattery, M. L. (1999). “Regional reproducibility of microsatellite instability in sporadic colorectal cancer”. Genes, Chromosomes and Cancer 26 (2): 106–114. doi:1002/(SICI)1098-2264(199910)26:2<106::AID-GCC2>3.0.CO;2-F.PMID 10469448.
  9. Giaretti, W; Monaco, R; Pujic, N; Rapallo, A; Nigro, S; Geido, E (1996). “Intratumor heterogeneity of K-ras2 mutations in colorectal adenocarcinomas: Association with degree of DNA aneuploidy”. The American Journal of Pathology 149 (1): 237–245.PMC 1865212PMID 8686748.
  10. Heppner, G. H. (1984). “Tumor heterogeneity”. Cancer Research 44(6): 2259–2265.PMID 6372991.
  11. Maley, C. C.; Galipeau, P. C.; Finley, J. C.; Wongsurawat, V. J.; Li, X; Sanchez, C. A.; Paulson, T. G.; Blount, P. L.; Risques, R. A.; Rabinovitch, P. S.; Reid, B. J. (2006). “Genetic clonal diversity predicts progression to esophageal adenocarcinoma”. Nature Genetics 38(4): 468–473. doi:1038/ng1768PMID16565718.
  12. Califano, J; Van Der Riet, P; Westra, W; Nawroz, H; Clayman, G; Piantadosi, S; Corio, R; Lee, D; Greenberg, B; Koch, W; Sidransky, D (1996). “Genetic progression model for head and neck cancer: Implications for field cancerization”. Cancer Research 56(11): 2488–2492. PMID 8653682.
  13. Sauter, G; Moch, H; Gasser, T. C.; Mihatsch, M. J.; Waldman, F. M. (1995). “Heterogeneity of chromosome 17 and erbB-2 gene copy number in primary and metastatic bladder cancer”. Cytometry 21(1): 40–46. doi:1002/cyto.990210109.PMID 8529469.
  14. Fujii, H; Yoshida, M; Gong, Z. X.; Matsumoto, T; Hamano, Y; Fukunaga, M; Hruban, R. H.; Gabrielson, E; Shirai, T (2000). “Frequent genetic heterogeneity in the clonal evolution of gynecological carcinosarcoma and its influence on phenotypic diversity”. Cancer Research 60(1): 114–120. PMID 10646862.
  15. Horvai, A. E.; Devries, S; Roy, R; O’Donnell, R. J.; Waldman, F (2009). “Similarity in genetic alterations between paired well-differentiated and dedifferentiated components of dedifferentiated liposarcoma”. Modern Pathology 22(11): 1477–1488.doi:1038/modpathol.2009.119PMID 19734852.
  16. Pantou, D; Rizou, H; Tsarouha, H; Pouli, A; Papanastasiou, K; Stamatellou, M; Trangas, T; Pandis, N; Bardi, G (2005). “Cytogenetic manifestations of multiple myeloma heterogeneity”. Genes, Chromosomes and Cancer 42(1): 44–57.doi:1002/gcc.20114PMID 15495197.
  17. Shackleton, M; Quintana, E; Fearon, E. R.; Morrison, S. J. (2009). “Heterogeneity in cancer: Cancer stem cells versus clonal evolution”. Cell 138(5): 822–829.doi:1016/j.cell.2009.08.017PMID19737509.
  18. Lapidot, T; Sirard, C; Vormoor, J; Murdoch, B; Hoang, T; Caceres-Cortes, J; Minden, M; Paterson, B; Caligiuri, M. A.; Dick, J. E.(1994). “A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice”. Nature 367 (6464): 645–648.doi:1038/367645a0PMID 7509044.
  19. Wang, J. C.; Lapidot, T; Cashman, J. D.; Doedens, M; Addy, L; Sutherland, D. R.; Nayar, R; Laraya, P; Minden, M; Keating, A; Eaves, A. C.; Eaves, C. J.; Dick, J. E. (1998). “High level engraftment of NOD/SCID mice by primitive normal and leukemic hematopoietic cells from patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase”. Blood 91(7): 2406–2414. PMID 9516140.
  20. Singh, S. K.; Hawkins, C; Clarke, I. D.; Squire, J. A.; Bayani, J; Hide, T; Henkelman, R. M.; Cusimano, M. D.; Dirks, P. B. (2004). “Identification of human brain tumour initiating cells”. Nature 432(7015): 396–401. doi:1038/nature03128PMID 15549107.
  21. Al-Hajj, M; Wicha, M. S.; Benito-Hernandez, A; Morrison, S. J.; Clarke, M. F. (2003).“Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells”. Proceedings of the National Academy of Sciences 100(7): 3983–3988. doi:1073/pnas.0530291100.PMC 153034PMID 12629218.
  22. Maitland, N. J.; Collins, A. T. (2008). “Prostate cancer stem cells: A new target for therapy”. Journal of Clinical Oncology 26(17): 2862–2870.doi:1200/JCO.2007.15.1472PMID 18539965.
  23. Meacham, C. E.; Morrison, S. J. (2013). “Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity”. Nature 501(7467): 328–337. doi:1038/nature12624PMID 24048065.
  24. Nowell, P. C. (1976). “The clonal evolution of tumor cell populations”. Science 194(4260): 23–28. doi:1126/science.959840PMID959840.
  25. Swanton, C (2012). “Intratumor heterogeneity: Evolution through space and time”.Cancer Research 72(19): 4875–4882. doi:1158/0008-5472.CAN-12-2217.PMC3712191PMID 23002210.
  26. Merlo, L. M. F.; Pepper, J. W.; Reid, B. J.; Maley, C. C. (2006). “Cancer as an evolutionary and ecological process”. Nature Reviews Cancer 6(12): 924–935.doi:1038/nrc2013PMID 17109012.
  27. Gerlinger, M; Rowan, A. J.; Horswell, S; Larkin, J; Endesfelder, D; Gronroos, E; Martinez, P; Matthews, N; Stewart, A; Tarpey, P; Varela, I; Phillimore, B; Begum, S; McDonald, N. Q.; Butler, A; Jones, D; Raine, K; Latimer, C; Santos, C. R.; Nohadani, M; Eklund, A. C.; Spencer-Dene, B; Clark, G; Pickering, L; Stamp, G; Gore, M; Szallasi, Z; Downward, J; Futreal, P. A.; Swanton, C (2012). “Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing”. New England Journal of Medicine 366(10): 883–892. doi:1056/NEJMoa1113205PMID22397650.
  28. Marusyk, A; Almendro, V; Polyak, K (2012). “Intra-tumour heterogeneity: A looking glass for cancer?”. Nature Reviews Cancer 12(5): 323–334. doi:1038/nrc3261.PMID22513401.
  29. Burrell, R. A.; McGranahan, N; Bartek, J; Swanton, C (2013). “The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution”. Nature 501(7467): 338–345.doi:1038/nature12625PMID 24048066.
  30. Johnson, B. E.; Mazor, T; Hong, C; Barnes, M; Aihara, K; McLean, C. Y.; Fouse, S. D.; Yamamoto, S; Ueda, H; Tatsuno, K; Asthana, S; Jalbert, L. E.; Nelson, S. J.; Bollen, A. W.; Gustafson, W. C.; Charron, E; Weiss, W. A.; Smirnov, I. V.; Song, J. S.; Olshen, A. B.; Cha, S; Zhao, Y; Moore, R. A.; Mungall, A. J.; Jones, S. J.; Hirst, M; Marra, M. A.; Saito, N; Aburatani, H; Mukasa, A (2014). “Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma”. Science 343(6167): 189–193.doi:1126/science.1239947PMC 3998672PMID 24336570.
  31. Ding, L; Ley, T. J.; Larson, D. E.; Miller, C. A.; Koboldt, D. C.; Welch, J. S.; Ritchey, J. K.; Young, M. A.; Lamprecht, T; McLellan, M. D.; McMichael, J. F.; Wallis, J. W.; Lu, C; Shen, D; Harris, C. C.; Dooling, D. J.; Fulton, R. S.; Fulton, L. L.; Chen, K; Schmidt, H; Kalicki-Veizer, J; Magrini, V. J.; Cook, L; McGrath, S. D.; Vickery, T. L.; Wendl, M. C.; Heath, S; Watson, M. A.; Link, D. C.; Tomasson, M. H. (2012). “Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing”. Nature 481(7382): 506–510. doi:1038/nature10738PMC3267864PMID22237025.
  32. Junttila, M. R.; De Sauvage, F. J. (2013). “Influence of tumour micro-environment heterogeneity on therapeutic response”. Nature 501(7467): 346–354.doi:1038/nature12626PMID 24048067.
  33. Auman, James Todd; McLeod, Howard L. (2010-01-01). “Colorectal Cancer Cell Lines Lack the Molecular Heterogeneity of Clinical Colorectal Tumors”. Clinical Colorectal Cancer 9(1): 40–47. doi:3816/ccc.2010.n.005.
  34. Cassidy, John W.; Caldas, Carlos; Bruna, Alejandra (2015-08-01). “Maintaining Tumor Heterogeneity in Patient-Derived Tumor Xenografts”. Cancer Research 75(15): 2963–2968. doi:1158/0008-5472.CAN-15-0727ISSN 0008-5472PMC 4539570.PMID 26180079.
  35. Bai H, Harmancı AS, Erson-Omay AZ, Li J, Coșkun S, Simon M, et al. (Nov 2015).“Integrated genomic characterization of IDH1-mutant glioma malignant progression”.Nature Genetics. doi:1038/ng.3457.
  36. Bedard, P. L.; Hansen, A. R.; Ratain, M. J.; Siu, L. L. (2013). “Tumour heterogeneity in the clinic”. Nature 501(7467): 355–364. doi:1038/nature12627PMID 24048068.
  37. Dawson, S. J.; Tsui, D. W.; Murtaza, M; Biggs, H; Rueda, O. M.; Chin, S. F.; Dunning, M. J.; Gale, D; Forshew, T; Mahler-Araujo, B; Rajan, S; Humphray, S; Becq, J; Halsall, D; Wallis, M; Bentley, D; Caldas, C; Rosenfeld, N (2013). “Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer”. New England Journal of Medicine 368(13): 1199–1209. doi:1056/NEJMoa1213261PMID 23484797.
  38. Gatenby, R. A.; Silva, A. S.; Gillies, R. J.; Frieden, B. R. (2009). “Adaptive therapy”.Cancer Research 69(11): 4894–4903. doi:1158/0008-5472.CAN-08-3658.PMC 3728826PMID 19487300.
  39. Cibulskis, K; Lawrence, M. S.; Carter, S. L.; Sivachenko, A; Jaffe, D; Sougnez, C; Gabriel, S; Meyerson, M; Lander, E. S.; Getz, G (2013). “Sensitive detection of somatic point mutations in impure and heterogeneous cancer samples”. Nature Biotechnology 31(3): 213–219. doi:1038/nbt.2514PMC3833702PMID 23396013.
  40. Koboldt, D. C.; Zhang, Q; Larson, D. E.; Shen, D; McLellan, M. D.; Lin, L; Miller, C. A.; Mardis, E. R.; Ding, L; Wilson, R. K. (2012). “Var Scan 2: Somatic mutation and copy number alteration discovery in cancer by exome sequencing”. Genome Research 22(3): 568–576. doi:1101/gr.129684.111PMC 3290792PMID 22300766.
  41. Saunders, C. T.; Wong, W. S.; Swamy, S; Becq, J; Murray, L. J.; Cheetham, R. K. (2012). “Strelka: Accurate somatic small-variant calling from sequenced tumor-normal sample pairs”. Bioinformatics 28(14): 1811–1817. doi:1093/bioinformatics/bts271.PMID 22581179.
  42. Carter, S. L.; Cibulskis, K; Helman, E; McKenna, A; Shen, H; Zack, T; Laird, P. W.; Onofrio, R. C.; Winckler, W; Weir, B. A.; Beroukhim, R; Pellman, D; Levine, D. A.; Lander, E. S.; Meyerson, M; Getz, G (2012). “Absolute quantification of somatic DNA alterations in human cancer”. Nature Biotechnology 30(5): 413–421. doi:1038/nbt.2203.PMID 22544022.
  43. Shah, S. P.; Roth, A; Goya, R; Oloumi, A; Ha, G; Zhao, Y; Turashvili, G; Ding, J; Tse, K; Haffari, G; Bashashati, A; Prentice, L. M.; Khattra, J; Burleigh, A; Yap, D; Bernard, V; McPherson, A; Shumansky, K; Crisan, A; Giuliany, R; Heravi-Moussavi, A; Rosner, J; Lai, D; Birol, I; Varhol, R; Tam, A; Dhalla, N; Zeng, T; Ma, K; Chan, S. K. (2012). “The clonal and mutational evolution spectrum of primary triple-negative breast cancers”. Nature 486(7403): 395–399. doi:1038/nature10933PMC3863681PMID 22495314.
  44. Navin, N; Kendall, J; Troge, J; Andrews, P; Rodgers, L; McIndoo, J; Cook, K; Stepansky, A; Levy, D; Esposito, D; Muthuswamy, L; Krasnitz, A; McCombie, W. R.; Hicks, J; Wigler, M (2011). “Tumour evolution inferred by single-cell sequencing”. Nature 472(7341): 90–94.doi:1038/nature09807PMID 21399628.
  45. Zare, Habil (2014). “Inferring clonal composition from multiple sections of a breast cancer”. PLOS Computational Biology 10: e1003703.doi:1371/journal.pcbi.1003703.
  46. Fischer, Andrej (2014). “High-definition reconstruction of clonal composition in cancer”.Cell Reports 7: 1740–1752. doi:1016/j.celrep.2014.04.055.
  47. Deshwar, Amit (2015). “Monitoring chronic lymphocytic leukemia progression by whole genome sequencing reveals heterogeneous clonal evolution patterns”. Genome Biology16: 1–20. doi:1182/blood-2012-05-433540.
  48. Roth, Andrew (2014). “PyClone: statistical inference of clonal population structure in cancer”. Nature Methods 11: 396–398. doi:1038/nmeth.2883.
  49. Marass, Francesco (2015). “A phylogenetic latent feature model for clonal deconvolution”. arXiv. Retrieved 17 April 2016.

اسم المترجم: براء وائل جاسم

 

     

.

اترك تعليق

آخر المقالات